▎追溯
依沃西相比帕博利珠单抗显著提升了患者的ORR（50.0% vs 38.5%）和DCR（89.9% vs 70.5%）。
PD-L1表达亚组：依沃西相比帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%人群的PFS HR达0.46，在PD-L1 TPS 1-49%人群的PFS HR达0.54。鳞癌/非鳞癌亚组：依沃西相比帕博利珠单抗在鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达0.48，在非鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达0.54。
安全性方面，HARMONi-2研究接受依沃西治疗的鳞癌患者中，72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者人群是传统抗VEGF治疗的禁忌人群，依沃西治疗的出血风险与对照组相比未明显增加。研究结果显示，依沃西整体安全性优异，与既往相关研究保持一致。在鳞状非小细胞肺癌人群中，依沃西与帕博利珠单抗≥3级TRAE发生率相当（22.2% vs 18.7%）。在接受依沃西治疗的患者整体生活质量与接受帕博利珠单抗治疗的患者相当。
对于AK112，我曾多次发表评论。可以追溯到两年多以前。
2024年5月31日，康方生物（9926.HK）宣布，全球首创双特异性抗体新药依沃西单抗注射液（商品名：依达方®,PD-1/VEGF双抗）单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2或AK112-303），由独立数据监察委员会（IDMC）进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。
毫无疑问，AK112将成为免疫治疗领域新的基础性药物，成为重点布局对象。而在此，康方大跌的几天，我无疑坚定看好这个药物。
PFS作为重要直观药物有效性指标，不得不受到重视。
AK112入组鳞癌，这是VEGF单抗贝伐珠放弃的适应症，不是不想做，而是因为肺出血而放弃，然而AK112并没有出现严重的肺出血，使得可以进行。而贝伐珠在鳞癌中有明确的疗效，因其安全性而放弃。这在一定程度上可以表明，AK112作为双抗改善了药物分布，减缓了VEGF相关的靶向毒性。
未来AK112将成为新的免疫治疗基石药物，联用ADC，或者作为维持性疗法。这将使患者获益至深。乃至为人类做出重要贡献。
也正因此Summit的创始人再次赌对，大涨272%。
康方生物为中国创新药将添上浓墨重彩的一笔。
正如我多年前在“如何理解后免疫治疗时代的肿瘤药物开发”一文中写：
近日《nature
medicine》刊文“Molecular correlates of clinical response and resistance to
atezolizumab in combination with bevacizumab in advanced hepatocellular
carcinoma”提到PD-L1抑制剂联用VEGF抑制剂，在high expression of VEGF Receptor 2
(KDR)时，是有临床获益的。
这在一定程度上，提供了PD-L1抑制剂联用VEGF抑制剂有更好的效果的理论依据。
再者从IMpower150（a multicenter, international, randomized (1:1:1), open-label trial in patients with metastatic non-squamous NSCLC. Patients with stage IV non-squamous NSCLC who had received no prior chemotherapy for metastatic disease but could have received prior EGFR or ALK kinase inhibitor if appropriate, regardless of PD-L1 or T-effector gene (tGE) status and ECOG performance status 0 or 1 were eligible.）的临床试验结果来看，相比于PD-L1抑制剂单药，PD-L1抑制剂联合VEGF抑制剂虽未有中位OS上的提高，但对于其它指标均有一定收益。OS虽然被称为金标准，但还是要具体来看适应症的。例如肺癌这种治疗药物众多的情况下，FPS也是其重要参考标准，而且在一定程度上PFS真正代表试验药物的真实效果，OS很容易受到其它药物的干扰。再如，黑色素瘤这种生存期很长的瘤种，一个药物很难完成一个完整周期的实验，依据PFS上市，也是通用方法。
无论怎样，PFS是非常重要的一点。虽然FDA对于信达PD-1抑制剂审评提出了OS的重要性，但这种评论，不能忽略PFS的重要性。以现在来看，当前FDA是否因存在国内或者国际政治或者国内资本，偏见性针对非急需的中国药物，提出各种找茬说法而拒绝中国药物在美国上市，还未知。目前来看，不排除相关可能性。
回到文章开始，如果早期立项研发，不考虑后期药物的成本，这不是一个合格的早期药物开发者。至少以中国的国情来看，不是。药物开发本身就是惠及大众，而不是一件人人不可得的艺术品。
PD-L1（PD-1）/ VEGF双抗，甚至多抗所能行使作用，大概率不会有1+1大于2的效果，但从经济价值上，这是完全值得开发的药物。但要清晰一点，这种设计不可能在所有适应症上得到获益，如同联用一样，适应症探索就成了后续临床开发的关键。
未来PD-L1（PD-1）/ VEGF双抗，甚至多抗有可能在一定程度上，可以替代单独的PD-1抑制剂，但因成本问题，单独联用再加ADC，是非常没有性价比可言的，而且可以想见价格是非常昂贵的。但这种获益，又不可能不要。所以，开发PD-L1（PD-1）/ VEGF双抗，甚至多抗就有了它的必要性。未来ADC在化疗的基础上得到升级，PD-L1（PD-1）/ VEGF双抗，甚至多抗也有一定的升级作用。两者联合或可能有更大的发挥空间。
科学家在一定程度上，要摒弃内心的孤傲来开发药物，一定要站在老百姓的角度，来开发一款可及性的产品。以目前的国际态势，国内市场仍然是中国大多数药企的主要市场。开发药物一定要立足于中国国情。
