▎追溯
2024年1月30日，辉瑞公布2023年四季度和全年业绩，同时辉瑞还公布砍掉三条管线，分别是广谱抗真菌候选药物fosmangepix，抗肿瘤药物GUCY2C/CD3双抗PF-07062119和B7H4/CD3双抗PF-07260437。
GUCY2C（鸟苷酸环化酶-C，GCC）作为结直肠癌中，虽然并不熟悉，但也不算陌生的靶点。GUCY2C在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，在原发性结直肠癌细胞中稳定表达。同时，通过数据库来看，也具有较强的特异性。主要表达在肠道部位。
如今随着CD3双抗的开发，认知也逐步加强，这样特异性较强的靶点，其实是适合CD3双抗的开发。
GUCY2C/CD3双抗PF-07062119展示了优异的临床前体内药效，同时也具有良好的PK。
这个项目的开发，辉瑞并未放在重心，所以，目前仍不能盲目断言GUCY2C/CD3双抗的失败。辉瑞的放弃，可能更偏重于战略层面。
GCC在 80% 以上的结直肠癌中表达，正常表达主要局限于胃肠道的腔侧，使其也成为 CAR-T 细胞疗法的一个有吸引力的靶点。
2022年6月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，斯丹赛以壁报形式汇报GCC19CART的最新数据。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST
1.1），两种剂量（1x10^6 CAR-T 细胞/kg、2x10^6 CAR-T 细胞/k）水平的总体客观缓解率（ORR）为28.6%（6/21），1级剂量组ORR为15.4%，2级剂量组ORR为50%，其余4名受试者也被观察到反应良好，3个月内疾病控制率（DCR）为100%。展现了不错的初步疗效数据。
GCC19CART 设计比较有意思，是一种多靶点 CAR-T 细胞疗法，旨在通过将靶向 CAR 的实体肿瘤与额外的靶向 CD19 的 CAR配对组装，克服传统 CAR-T 细胞在实体恶性肿瘤中的局限性，外周血中的CD19也能激活CAR-T，当然可能损失的是一定安全性。但这种设计斯丹赛强调可以增强CAR-T细胞的增殖、活化和持久性，以克服实体肿瘤对CAR-T 细胞的固有耐药性。
有时候看似无厘头的设计，有可能也是研究者的精心设计。安全性似乎也没有从数据来看也无太大的问题。
2024年斯丹赛更新数据，美国 1 期研究于 2022 年 8 月启动，针对难治性转移性结直肠癌患者。截至 2023 年 12 月 31 日的数据截止日期，在对第一位接受剂量水平 2 治疗的患者的 DLT 窗口后进行预定分析后，已有 5 名受试者重新输注：剂量水平 1 中有 4 名，剂量水平 2 中有 1 名。受试者接受了 GCC 表达筛查。超过 95% 的参与者筛查结果呈阳性，因此取消了这一要求。符合条件的受试者接受了白细胞分离术、淋巴细胞清除化疗（单剂量氟达拉滨30mg/m^2和环磷酰胺 300mg/m^2）以及 GCC19CART 输注。研究中心研究人员和独立的第三方影像审查通过 RECIST v1.1 评估了反应。结果：5 名受试者接受了治疗，其中 4 名接受剂量水平 1（1x10 6细胞/kg），1 名接受剂量水平 2（2x10 6细胞/kg），并已完成 30 天的 DLT 期。最常见的 CAR-T 相关不良事件是 5/5 受试者的 CRS（1 级：2/5 (40%) 和 2 级：3/5 (60%)）、4/5 受试者的腹泻（1 级：1/5 (20%)、2 级：2/5 (40%) 和 3 级：1/5 (20%)）和 ICANS（2 级：1/5 (20%)）。所有不良事件均通过治疗得到解决。独立审查的 ORR 为 40% (2/5)：2 例受试者表现出部分反应，但另外 1 例受试者在 PET/CT 上有部分代谢反应，病情稳定。根据 RECIST 1.1，2 例受试者出现疾病进展，但 1 例肿瘤标志物下降，提示肿瘤复发。
艺妙神州在2024年ASCO也公布其CAR-T-GUCY2C（IM96 CAR-T细胞注射液，简称“IM96”）数据，在这项开放标签、3+3 剂量递增研究中，IM96 在 GUCY2C 阳性 mCRC 患者中进行了评估，这些患者接受过 ≥3 种疗法治疗失败。患者预先接受氟达拉滨和环磷酰胺治疗，并接受单次输注 IM96，剂量为 3×108 (DL1)、6×108 (DL2)、12×108 (DL3) 或 20×108 (DL4) CAR-T 细胞。剂量扩展研究在 DL3 进行。主要目标是安全性和毒性，次要目标是疗效和药代动力学特征。结果：截至 2023 年 12 月，共入组 20 名患者并输注 IM96。所有患者的随访时间为 7-19 个月。中位年龄为 52.5 岁，11/20 例为男性。11/20 例 (55%) 发现肝转移，20/20 例患者 (100%) 发现有效错配修复 (pMMR)，12/20 例患者 (60.0%) 发现KRAS突变，1/20 例患者 (5.0%) 发现NRAS突变， 3/20 例患者 (15.0%) 发现BRAF突变。19 名患者使用了桥接疗法。仅1/20患者（5.0%）出现神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。1～2级CRS发生于16/20患者（80.0%），白细胞介素6急剧升高。1～3级皮疹发生于14/20患者（70.0%）。3级腹泻发生于11/20患者（55.0%），1～3级口腔黏膜炎发生于7/20患者（35.0%），仅见于DL2、DL3和DL4组。未达到剂量限制性毒性及最大耐受剂量。19名可评估患者中，疾病控制率（DCR）为73.7%，客观缓解率（ORR）为26.3%。DL3组患者无论有无肝转移，ORR均为40.0%。DL3组的中位无进展生存期为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6个月内未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。
CAR-T在该靶点上，展现了一定的疗效。当然因为CAR-T自身的问题，如非通用型，价格昂贵，依从性等方面都是限制其发展的很大因素。
但从另一面来看，GUCY2C这个靶点未尝不可做CD3双抗，甚至CD3/41BB三抗。后续，会有更多的CD3/41BB三抗展现在我们面前。在实体瘤中，抗体相比于CAR-T细胞有更好的浸润性，依从性更优，价格便宜，都可能是打败CAR-T的潜在优势。
