▎追溯
CD3双抗，或是CAR-T，CAR-NK如今都开始纷纷进入自身免疫疾病领域。不同的靶点自然涉及不同时期段的B细胞，主要的靶点CD19，CD20，BCMA等等。
除了靶点本身，不同的形式，所引起的杀伤，或者方式也不一样，CD3双抗不需要清淋，而CAR-T，CAR-NK往往需要清淋。
而清淋本身也可以清除B细胞。但又引出一个问题，自免，需不需要深度的杀伤。而什么样的疗法更能深层次地清除B细胞。
CAR-T随着临床实践的探究，逐步给出一些结论。虽然没有确切对比，似乎CAR-T治疗能够更深层地清除B细胞。
2024 年美国风湿病学会(ACR)年会将于 2024 年 11 月 14-19 日在美国华盛顿举行，百时美施贵宝将在本次会议上公布其在研的靶向 CD19 CAR-T 疗法 CC-97540 的首个临床结果，目前摘要已经公布。
为保证尽可能信息充足，全文翻译相关摘要。
背景/目的：CD19是一个有吸引力的治疗靶点，因为它在B细胞和浆细胞母细胞上的广泛表达，这些细胞在病理机制中起着关键作用，尤其是在有高未满足需求的自身免疫疾病（ADs）中。CC-97540（BMS-986353）是一种正在研究的CD19靶向CAR T细胞疗法，表达与FDA批准的lisocabtagene maraleucel（liso-cel）相同的CD19 CAR，但使用NEX-T工艺制造，以缩短生产时间、提高效力，并优化CAR T细胞产品的表型特征。本文报告了CC-97540在重度难治性ADs中的初步数据。
方法：这项正在进行的1期多中心开放标签研究评估了重度难治性ADs患者的安全性（主要终点）、有效性、药代动力学（PK）和药效学（PD）（NCT05869955）。在单采血之前，患者的所有治疗均逐步减量。单采血后，患者T细胞经过纯化，并使用NEX-T制造工艺进行工程改造，以表达liso-cel CAR结构。患者在淋巴耗竭化疗（3天氟达拉滨[30 mg/m²]、环磷酰胺[300 mg/m²]）后2至7天接受CC-97540的单次输注。在剂量递增阶段，患者接受了10 × 10^6或25 × 10^6 CAR+ T细胞的治疗。
结果：截至2024年6月5日，已入组9名患者；其中4名患者接受了CC-97540治疗。所有4名系统性红斑狼疮（SLE）患者入组时均有严重肾脏器官系统受累（BILAG分类A），并且对多种先前治疗（范围5-8次）均难治。1名患者报告了与CC-97450相关的1级细胞因子释放综合症，且在1天内自行缓解，无需抗细胞因子治疗或类固醇。3/4（75%）患者观察到3级或4级的暂时性淋巴耗竭相关细胞减少症。没有报告神经毒性、严重不良事件（SAE）或剂量限制毒性（DLT）。尽管中断了狼疮治疗，所有患者的SLEDAI评分、PGA和HAQ-DI均显著改善（图1）。
除3名患者的蛋白尿>0.5 g/24小时外，大多数SLEDAI指标均恢复为0，这3名患者观察到蛋白尿减少。所有患者均未接受治疗，且未见新病活动证据。所有具有异常值的患者的dsDNA血清转阴，补体水平正常。转基因PK分析表明，与liso-cel相比，在10倍更低剂量下扩展相似（图2A），PD分析显示完全B细胞耗竭（图2B）。
在CC-97540耗竭后，重新补充的B细胞主要为初始B细胞，浆细胞母细胞明显减少。尽管B细胞恢复，但一名患者在没有新病活动证据的情况下仍保持持久的临床反应。
结论：首批患者的结果显示CC-97540在低剂量下具有良好的初步安全性和有效性。数据还显示出强劲的CAR T细胞扩展和完全B细胞耗竭。CC-97540是一种NEX-T研究中的CD19 CAR T细胞产品，比liso-cel更具效力，且可以更快速地制造和具有更大的生产能力。更新的安全性、有效性和转化数据将被报告。
药明巨诺也发表了相关摘要。
背景：B细胞介导的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE），会导致广泛的炎症和器官损伤，甚至对某些严重患者造成危及生命的症状。尽管在SLE的临床管理方面取得了巨大进展，但许多患者对当前使用的治疗方法没有反应。自体反应性B细胞在SLE等自身免疫疾病的发病机制中起着关键作用。最近的临床案例表明，CAR-T疗法在促进SLE的完全临床缓解方面显示出潜力。
目标：评估relma-cel在活跃SLE患者中的安全性和有效性。
方法：目前正在进行一项开放标签、单臂、多中心研究（NCT05765006），旨在评估relma-cel在中国活跃SLE患者中的安全性、有效性和细胞动力学。患者接受250 mg/m²/天的环磷酰胺和25 mg/m²/天的氟达拉滨的淋巴耗竭治疗后，将接受25、50或75 x 10^6 CAR+ T细胞的给药。有效性方面，我们评估了自身抗体、补体成分（C3）、SELENA-SLEDAI评分和蛋白尿的基线变化。我们还分析了由SRI-4和LLDAS评估的综合反应率终点。安全性方面，我们报告任何级别的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），包括细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性（NT）。我们通过定量聚合酶链反应（PCR）和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学。
结果：截至2023年12月18日，三名患者接受了25 x 10^6 CAR+ T细胞的治疗，并随访至少4个月。所有患者均为女性，年龄在21至36岁之间。两名患者的病史超过10年，另一名患者为1年。所有患者均有多脏器受累，包括3例皮肤、2例肾脏、2例血液和1例关节。所有患者在基线时均有活跃的SLE，SELENA-SLEDAI评分在8到14之间。尽管年龄较小，但所有患者之前均接受过高剂量的类固醇和多种免疫抑制药物（3例羟氟噻吨[HCQ]、2例吗替麦考酯[MMF]、2例他克莫司、1例甲氨蝶呤[MTX]），并且两名患者接受了生物制剂（2例他莫昔芬、1例 beliuzumab）。两名患者接受了桥接治疗（1例类固醇和他克莫司，1例类固醇、MMF和HCQ）。在relma-cel输注后，疾病活动性通过SELENA-SLEDAI评估下降至0或1。所有患者均达到了SRI-4，两名患者达到了LLDAS。所有患者的SLE症状和体征持续改善。所有患者的自身抗体水平下降，C3水平升高；只有一名患者的抗dsDNA水平最初下降，但在D120时又升高。两名患者在基线时蛋白尿升高，输注后下降至正常范围。截至数据截止，所有患者均保持无药物状态，这意味着在relma- cell输注后未接受任何抗sle治疗。详细数据见图1。
两名患者发生了CRS（1例1级，1例3级），未报告神经毒性。两名患者出现了细胞减少症。1名患者观察到感染、巨噬细胞活化综合症（MAS）和积液。经过类固醇、抗感染和支持治疗，该患者在约第60天完全恢复。截至数据截止日期，所有不良事件均已解决。药代动力学数据显示，细胞扩展的中位峰浓度（Cmax）为19.72细胞/μL，峰值时间（Tmax）在输注后8-22天之间。观察到完全B细胞耗竭（显示为0.01细胞/μL）。B细胞浓度的最低值发生在第8-11天，然后在第60天开始恢复。大多数（>97%）恢复的B细胞为初始B细胞，与之前的报告一致。
结论：观察到与CD19靶向CAR-T细胞治疗相关的不良事件符合预期。即使在最低剂量25 x 10^6 CAR+ T细胞下，前三名患者的初步数据显示出良好的安全性、CAR-T细胞扩展和B细胞耗竭，表明relma-cel在活跃SLE中具有良好的有效性。患者将进一步随访，更多患者将接受更高剂量的治疗，以观察长期安全性和有效性，并确定潜在的治疗靶剂量。
同时，在药明巨诺公众号中提到“截止目前，本研究者发起的研究（「IIT研究」）仍在进行中，以累积更多患者更长随访时间的数据。汇总目前接受了瑞基奥仑赛注射液回输，且已有至少3个月疗效资料的人群（25M剂量组3例，50M剂量组3例，75M剂量组3例），100%患者达到SRI-4指标，其中4例患者（25M剂量组3例，50M剂量组1例）已随访至6个月，仍100%达到SRI-4指标；在所有接受瑞基奥仑赛注射液回输的患者中（25M剂量组3例，50M剂量组3例，75M剂量组6例），11例患者(91.67%)在回输后停用传统的激素、免疫抑制剂等药物。这不仅减轻了患者的药物负担，也减少了潜在的副作用。同时，绝大部分患者的器官损伤情况也观察到了明显的改善，SLE疾病活动度和dsDNA水平均出现了明显的下降，24小时尿蛋白水平在回输后出现了显著下降。且100%患者均在回输后达到快速外周血B细胞完全剥夺，中位时间4天。所有剂量组CAR-T细胞回输后均快速扩增，在8天左右达到峰值，且观察到明确的量效关系。高剂量组患者PK峰值更高，B细胞完全剥夺时间持续更久。”
从以上数据来看，经过CAR-T治疗，患者能够有很大比例的停药，而目前CAR-NK还在探究中，以以往的肿瘤适应症数据来看，CAR-NK还是较难做到CAR-T的持久性杀伤，但目前CAR-NK能够做到的是通用性更强，成本更低，而是否能够让患者后续停药，还需要更多的数据披露。
因为细胞治疗不可避免的都要经历清淋，CD3双抗疗法并不需要这一点，清淋后，输注CD3双抗也无法实现T cell engager的作用了。
CD3双抗是否能够做到深度杀伤，如果做不到，可能还需要持续用药，依然比较难以摆脱激素类药物对人体的副作用。下一代的CD3/41BB三抗，或许在一定程度上能够进行更深程度的杀伤机制，实现停药状态。期待更多的临床研究。
