▎追溯
2024年8月6日，第一三共宣布和合作伙伴默沙东将共同开发靶向DLL3/CD3的T-cell engager （T-cell engager），根据协议条款，默克将获得 1.7 亿美元的预付现金。两者将在全球范围内分享研发和商业化费用以及利润，但默沙东保留在日本的独家权利，而第一三共则根据销售额获得特许权使用费。与 MK-6070 联合使用 ifinatamab deruxtecan 相关的研发费用将以与 ifinatamab deruxtecan（B7H3-DXD） 的原始协议一致的方式分享。默沙东将在全球范围内记录 MK-6070 的销售额。
第一三共全球研发主管 Ken Takeshita 医学博士表示：“通过 DLL3 T 细胞衔接器扩展我们的肿瘤学产品线，进一步支持了第一三共为全球癌症患者创造新护理标准的战略。我们期待通过增加 MK-6070 继续与默克保持合作关系，因为它与我们现有的抗体-药物偶联物合作（尤其是 ifinatamab deruxtecan）具有潜在的协同效应，并表明了我们共同致力于为患者开发新药的承诺。”
默沙东研究实验室总裁 Dean Y. Li 博士表示：“小细胞肺癌是一种侵袭性强、生长迅速的肺癌，迫切需要新的治疗方法。我们很高兴与第一三共建立合作关系，并期待评估 MK-6070 和 ifinatamab deruxtecan 的新组合在小细胞肺癌和其他癌症中的作用。”
可以看出CD3双抗联用ADC，已成为未来联用的潜在趋势。MK-6070 作为一种 T 细胞衔接器，靶向 DLL3，DLL3 是一种抑制性典型 Notch 配体，在小细胞肺癌 (SCLC) 和神经内分泌肿瘤中表达，目前正在进行 1/2 期临床试验 ( NCT04471727 )。第一三共和默沙东计划在 SCLC 患者中评估 MK-6070 与 ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 的联合治疗，以及其他潜在联合治疗。
DLL3整体表达水平相比于HER2在HER2阳性乳腺癌中的表达是不可同日而语的，但其特异性较为优异。而从目前的临床结果来看，CD3双抗的起效，不一定过度追求表达量，而在于特异性。
早在两年多前，我们就写文章谈过这一话题，CD3双抗联用ADC，并且多次开过类似主题的线下论坛。
CD3双抗联用ADC，具有两方面的优势，一，能够双重靶向杀伤肿瘤细胞，CD3双抗能够调动机体免疫功能，形成多种作用杀伤机制。二，在细胞死亡后形成的无数碎片，被激活的T细胞识别后，也能够具有更强的战斗能力，形成记忆细胞进行持续杀伤。类比于PD-1抗体联用ADC，但又在PD-1抗体联用ADC的基础上似乎更胜了一筹，当然也可以考虑继续联用PD-1/PD-L1抗体。
同靶点ADC和CD3双抗的联用开发，也成为一种可能。但需要注意两者表位的差别，防止竞争性沉默，使得一方无效。
而目前来看CD3双抗也存在继续升级版的可能，加一个主要的角色41BB，增加T细胞持续激活的能力。如今对于CD3双抗和41BB双抗的设计均为依赖TAA的T细胞激活，以实现对肿瘤细胞的精准杀伤。
Englumafusp
alfa是罗氏一种双特异性抗体样融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19，以及T细胞等免疫细胞上的4-1BB，从而引发强烈的共刺激信号，增强和延长细胞活性，增强抗肿瘤活性。Englumafusp
alfa在T细胞受体信号存在且严格依赖CD19交联的情况下，通过4-1BB激动作用对T细胞提供强烈的共刺激，与CD20/CD3
T细胞衔接双特异性抗体联用，可以进一步增强后者的抗肿瘤活性。
罗氏正在开展1期临床试验中评估englumafusp alfa与CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）联用，治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。
初步研究数据表明，该联合疗法在侵袭性r/r
NHL（r/r
aNHL）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，最佳客观缓解率（BoR）为67.0%，完全缓解（CR）率为57.0%；二线治疗r/r侵袭性NHL患者的BOR为77.0%，CR率为77.0%。此外，联合治疗具有与格菲妥单抗单药相当的安全性和细胞因子释放综合征（CRS）情况。
这将是未来新一代T cell engager改造的机会。未来有更广阔的改造与联用空间。也可以进一步联用ADC。
MK-6070又名HPN328，该药物是默沙东于今年从Harpoon收购而来，MK-6070靶向DLL3/CD3/Albumin，其分子结构如下图所示，其中靶向Albumin单域抗体是为了增加药物的半衰期，靶向DLL3的抗体也同为单域抗体，而结合CD3的抗体为scFv形式。
疗效惊艳。SCLC患者，ORR为48%。
安全性方面，没有出现DLTs，与治疗相关的副作用发生率为94.4%，其中25.4%为3级及以上。CRS发生率为59.2%，其中大部分为1级和2级，仅2.8%为3级反应。ICANS的发生率为7%，都是1级和2级。
肺癌作为全球第二大常见癌症，SCLC 约占所有病例的 15%，约65% 的 SCLC 肿瘤具有中度至高度的 B7-H3 表达，与疾病进展和较低的生存率有关。
2024年9月10日，第一三共公布ifinatamab deruxtecan数据:在 1/2 期试验剂量递增部分，接受 ifinatamab deruxtecan（6.4 至 16.0 mg/kg）治疗的 21 名晚期 SCLC 患者中观察到确认的客观缓解率 (ORR) 为 52.4% (95% CI: 29.8-74.3)。观察到 1 例完全缓解 (CR) 和 10 例部分缓解 (PR)。观察到中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.9 个月 (95% CI: 2.8-7.5)。截至 2023 年 1 月 31 日数据截止，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月 (95% CI: 3.9-8.1)，中位总生存期 (OS) 为 12.2 个月 (95% CI: 6.4-NA)。
在广泛的 B7-H3 蛋白表达水平中观察到 ifinatamab deruxtecan 所见的肿瘤缩小，并且没有观察到临床疗效参数和 B7-H3 蛋白表达之间明显的相关趋势。
ifinatamab deruxtecan 在 SCLC 患者中的安全性与此前在该 1/2 期试验总体人群中的报告一致。36.4% 的患者发生了 3 级或更高级别的治疗引起的不良事件 (TEAE)。患者中最常见的 (>20%) TEAE 是恶心 (59.1%)、疲劳 (50.0%)、贫血 (27.3%)、呕吐 (27.3%) 和食欲下降 (22.7%)。
