肠促胰素，特别是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP），由肠内分泌细胞（EECs）分泌，是调节血糖的重要激素。在2型糖尿病（T2D）和肥胖症的治疗中，GLP-1类似物及GLP-1受体激动剂被广泛应用。然而，当前的治疗方法主要集中在外源性GLP-1的补充，而缺乏能够刺激内源性肠促胰素分泌的药物。KCNH2钾通道在调节促分泌素分泌中的作用尚未完全明了，但其与低血糖症的关系暗示了其在血糖稳态调节中的潜在作用。
近期，首都医科大学附属北京同仁医院王昊、杨金奎与团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了题为Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2(KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies的文章，通过对小鼠和肠内分泌细胞的研究，发现KCNH2的缺失能够显著增加GIP和GLP-1的分泌，尤其是GIP的分泌。
1）KCNH2的表达与肠促胰素分泌的关联：通过小鼠肠道上皮细胞的单细胞RNA测序分析，发现KCNH2在多种肠上皮细胞类型中表达，其中在肠内分泌细胞中的表达最高，尤其是在GIP分泌细胞（K细胞）中的表达高于GLP-1分泌细胞（L细胞）。
2）肠道KCNH2条件性敲除小鼠模型的建立：研究生成了肠道上皮细胞特异性KCNH2条件性敲除（CKO）小鼠。实验结果表明，敲除KCNH2不影响小鼠在正常饮食条件下的体重变化，但在高脂饮食条件下，CKO小鼠的体重增加显著减缓，同时食物摄入量也减少。
图1 KCNH2在产肠促胰岛素的肠内分泌细胞中的表达
3）KCNH2缺失对葡萄糖耐受性的影响：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示，CKO小鼠的葡萄糖处理能力显著提高，尤其是GIP水平显著增加，而GLP-1水平仅有轻微增加。胰岛素耐受性试验结果表明，KCNH2敲除改善了糖耐量，但不影响胰岛素敏感性。
4）KCNH2缺失对促分泌素分泌的影响：在体外实验中，KCNH2敲除的小鼠肠内分泌细胞在葡萄糖刺激下分泌的GIP和GLP-1显著增加，尤其是GIP的分泌更为明显。使用KCNH2特异性抑制剂多非利特（dofetilide）进一步验证了这一结果，表明KCNH2抑制剂能够通过提高细胞内钙离子浓度，增强肠促胰素的分泌。
5）KCNH2在细胞电生理学中的作用：研究发现，KCNH2的缺失会减少电压门控钾通道的电流，延长动作电位的持续时间，增加细胞内钙离子浓度，从而促进肠促胰素的分泌。
图2 在体内，KCNH2缺乏会增强胰岛素和肠促胰岛素分泌，以响应葡萄糖
该研究首次揭示了KCNH2钾通道在肠内分泌细胞中调控促分泌素分泌的机制。这一发现为开发内源性促分泌素分泌的疗法提供了新的思路，KCNH2成为了肥胖症和糖尿病治疗的一个有前途的新靶点。未来的研究和药物开发应集中在选择性靶向肠道KCNH2的化合物上，以避免全身循环中的副作用。
Ying-Chao Yuan et al., Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies. Signal Transduction and Targeted Therapy
doi: 10.1038/s41392-024-01923-z
