呼吸道感染是导致显著发病率和死亡率的主要原因之一，但为何某些个体会发展为致命性疾病的机制仍不清楚。严重的流感疾病通常与免疫反应过度激活、肺组织损伤和高细胞因子血症有关。尽管许多研究已经探讨了影响流感严重程度的因素，但宿主脂质代谢在其中的具体作用仍不明确。
近日，来自墨尔本大学等机构的研究人员在Cell上发表了题为题为High expression of oleoyl-ACP hydrolase underpins life-threatening respiratory viral diseases的研究论文。近年来，禽流感A(H7N9)的爆发暴露了该病毒的高致病性，其死亡率超过35%。在这些背景下，该研究旨在探讨油酰酰基载体蛋白水解酶（OLAH）的表达与呼吸道病毒感染致命性之间的关系。
文章要点
1）OLAH与致命性疾病的关联：在住院的H7N9流感患者中，发现OLAH表达与致命性疾病密切相关。致命性疾病患者在早期住院期间，OLAH表达显著升高，且这种高表达状态一直持续到死亡。相比之下，康复患者在住院期间OLAH表达较低。
图1 人类中OLAH表达升高与危及生命的流感疾病结局相关
2）OLAH在其他呼吸道病毒感染中的表达：不仅在H7N9流感中，OLAH高表达也在季节性流感、COVID-19、呼吸道合胞病毒（RSV）感染和儿童多系统炎症综合征（MIS-C）患者中被检测到，而在轻症患者中则未见显著表达。
图2 OLAH表达在严重呼吸道感染和MISC期间升高，但在健康参与者或轻度感染中没有升高
3）OLAH缺失对小鼠流感感染的保护作用：通过基因敲除技术，研究发现OLAH缺失的小鼠在致命性流感感染中表现出更高的生存率和更轻的疾病症状。与野生型小鼠相比，OLAH缺失小鼠的肺部病毒负荷降低，组织损伤减少，且炎症反应显著减轻。
4）脂肪酸代谢与病毒复制的关系：研究进一步表明，OLAH的主要产物——油酸，能够促进流感病毒在巨噬细胞中的复制并增强其炎症潜力。补充油酸会加剧病毒感染并增加炎症反应。
图3 巨噬细胞中病毒蛋白表达和细胞因子产生的增加是由OLAH表达驱动的
5）OLAH作为治疗靶点的潜力：该研究揭示了OLAH在调控免疫反应和驱动严重呼吸道疾病中的重要作用，建议未来的研究应进一步探索OLAH作为潜在治疗靶点的可能性，以开发针对严重呼吸道疾病的新型治疗方法。
该研究揭示了OLAH在呼吸道病毒感染中驱动致命性疾病的重要作用，尤其是在流感、COVID-19和RSV等病毒感染中。通过实验，研究表明OLAH通过调控脂质代谢，影响病毒的复制和宿主的炎症反应。OLAH的高表达与严重疾病的发生密切相关，这为未来开发针对严重呼吸道疾病的治疗策略提供了新的思路。特别是，OLAH可能成为预测疾病严重程度的生物标志物，帮助临床上早期干预和治疗，最终减少由呼吸道病毒感染导致的死亡率。
Jia, Xiaoxiao et al. “High expression of oleoyl-ACP hydrolase underpins life-threatening respiratory viral diseases.” Cell, S0092-8674(24)00800-6. 6 Aug. 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.07.026
