类器官作为由干细胞衍生的三维结构，已经成为研究人类生理和疾病的重要模型。然而，传统的类器官模型主要由上皮细胞组成，缺乏组织特异性的免疫细胞，这限制了它们在研究器官水平的病理生理过程中的应用。尤其是在肠道，免疫系统和上皮细胞之间的密切相互作用对于维持组织稳态至关重要，免疫功能的破坏可能导致各种疾病，如自身免疫病和癌症。虽然已有研究尝试将血源性免疫细胞与类器官共培养，但这些模型往往缺乏真正的组织驻留性免疫区室，无法准确再现体内的免疫反应。
近期，Nature期刊上发表的一篇题为Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment的研究论文提出了一种新型的人类肠道免疫类器官（IIO）模型，通过自组织形成的上皮类器官与自体组织驻留记忆T细胞（TRM细胞）结合，以研究由癌症靶向药物引发的肠道炎症。
1）TRM细胞的整合与作用：研究发现，TRM细胞可以与肠道类器官结合并整合到上皮屏障中，持续监测屏障状态。TRM细胞的迁移和与上皮细胞的相互作用由富含TRM细胞的转录组程序调控，这些程序控制着细胞的运动性和黏附性。
2）肠道炎症的模拟：使用IIOs和单细胞转录组学，研究人员调查了癌症治疗生物制剂引发的肠道炎症。结果显示，炎症的发生伴随着一种具有胞内上皮和细胞毒性特征的活化CD8+ T细胞群体的出现。这种效应群体的出现由最初产生细胞因子的T辅助1型（TH1）CD4+细胞群体所推动，并在随后变得具有细胞毒性。
图1 肠道来源的TRM细胞动态整合到自体类器官中形成IIOs
3）信号通路的识别：通过直接干扰和IIOs模型的应用，研究发现Rho信号通路是减轻免疫治疗相关肠道炎症的新靶点。该通路的抑制可以显著减少TRM细胞的活性和由此引发的炎症反应。
4）IIOs的应用前景：IIOs模型不仅能够再现临床上观察到的表型结果，还能够用于研究与肿瘤发生、感染性疾病和自身免疫病相关的组织驻留性免疫反应。
图2 组织驻留转录组特征和迁移行为是TRM细胞上皮插入和IIO形成的基础
该研究开发了一种新型的人类肠道免疫类器官模型（IIOs），该模型包括自体组织驻留记忆T细胞，能够准确模拟肠道上皮与免疫系统之间的复杂相互作用。通过IIOs，研究人员揭示了癌症免疫治疗引发的肠道炎症的机制，并发现了Rho信号通路作为新治疗靶点的潜力。这一模型不仅为理解肠道炎症提供了新的工具，还为研究其他组织驻留性免疫反应，如肿瘤和感染性疾病中的免疫反应，开辟了新的研究方向。
Timothy Recaldin et al., Human organoids with an autologous tissue-resident immune compartment. Nature
doi: 10.1038/s41586-024-07791-5
