磷脂和核苷酸的合成是真核生物中基本的代谢过程，其失调与多种疾病状态密切相关。尽管它们的重要性众所周知，但这些途径之间的相互作用仍未得到充分理解。磷脂主要通过Kennedy途径合成，并在细胞膜的扩展和重塑中发挥关键作用，同时确保细胞的生长和适应性转变。然而，磷脂合成的调控如何需要代谢协调仍然是一个开放的问题，并且了解这种调控在核苷酸代谢和氧化还原平衡中的作用尤为重要。
近期，浙江大学叶存奇等在Nature Chemical Biology期刊上发表了题为Phospholipid biosynthesis modulates nucleotide metabolism and reductive capacity的研究论文，通过在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中进行的遗传和代谢分析，阐明了Kennedy途径中胞苷三磷酸（CTP）的使用如何影响核苷酸代谢和还原平衡，揭示了磷脂合成在抗氧化防御中的适应机制。
1）Kennedy途径对核苷酸代谢的影响：研究发现，Kennedy途径的缺陷限制了核苷酸的回收，促使补偿性启动新生核苷酸合成和磷酸戊糖途径（PPP）。这一代谢转变增强了抗氧化剂如NADPH和谷胱甘肽（GSH）的生产。尤其是在复制衰老过程中，观察到Kennedy途径的减弱，表明其在衰老细胞中作为抗氧化防御机制的作用。
2）核苷酸代谢的重编程：通过阻断Kennedy途径的关键步骤（例如删除pct1和ect1基因），实验结果显示了多种核苷酸代谢物水平的增加。这种代谢变化还伴随着细胞膜组成和流动性的适度改变，但对细胞生长影响有限。
图1 PA到DAG转化的中断影响核苷酸代谢
3）磷脂合成与抗氧化能力的联系：Kennedy途径缺陷导致细胞内NADPH和GSH水平的提高，增强了细胞的还原能力。进一步的代谢分析表明，磷脂合成途径的选择不仅调节了膜的生物物理性质，还在调控核苷酸代谢和抗氧化剂生成中发挥了作用。
4）氧化应激对Kennedy途径的抑制：研究还表明，氧化应激通过限制DAG的可用性和限制底物对酶的访问，抑制了Kennedy途径的AAPT反应。这种反应的抑制与细胞内磷脂水平的下降和CDP代谢物水平的上升相关。
5）年龄相关的Kennedy途径活性降低：在酵母复制衰老模型中，老化细胞表现出降低的Kennedy途径活性和显著增加的CDP-胆碱水平。代谢通量分析进一步证实了这一发现，表明PC合成随着年龄的增长而减少。阻断Kennedy途径的活性增加了NADPH和GSH的水平，增强了老化细胞的抗氧化能力。
图2 从Kennedy途径到PE甲基化的绕道增强了细胞的还原能力
该研究揭示了磷脂合成途径，尤其是Kennedy途径，在调节核苷酸代谢和氧化还原平衡中的关键作用。通过在酿酒酵母中的实验，实验显示了Kennedy途径的缺陷如何触发代谢重编程，从而提高了细胞的抗氧化能力。这一发现不仅为理解磷脂合成和核苷酸代谢之间的相互作用提供了新视角，也为开发针对这些代谢途径的治疗策略提供了理论基础。
Yibing Zhu et al., Phospholipid biosynthesis modulates nucleotide metabolism and reductive capacity. nature chemical biology
DOI：10.1038/s41589-024-01689-z
