调节性T细胞（Treg）在维持免疫耐受和防止自身免疫病中起着关键作用。Treg细胞的核心转录因子Foxp3通过与各种共因子形成复合物，调控目标基因的表达。然而，Foxp3如何通过不同的共因子在不同状态下激活或抑制基因表达的具体机制仍不清楚。特别是，Ikzf家族转录因子，包括Ikzf1和Ikzf3，与Foxp3的相互作用在Treg细胞中的功能尚未完全被理解。Ikzf1在血液生成和适应性免疫中起着重要作用，但其与Foxp3结合的具体功能及其在Treg细胞中的作用仍然需要进一步探讨。
近期，发表在Immunity期刊上一篇题为Transcription factor Ikzf1 associates with Foxp3 to repress gene expression in Treg cells and limit autoimmunity and anti-tumor immunity的研究论文，研究表明，Ikzf1与Foxp3的结合对于维持Treg细胞的免疫抑制功能和基因表达调控至关重要。尤其是在自身免疫和肿瘤免疫中，Ikzf1的作用具有重要的调节意义。
文章要点
1) Ikzf1与Foxp3的结合对于Treg细胞功能至关重要：研究发现，Ikzf1的exon 5区域（IkE5）对于与Foxp3的结合至关重要。删除Treg细胞中的IkE5区域导致了严重的自身免疫病，并显著增强了抗肿瘤免疫反应。
2) IkE5缺失导致Treg细胞功能不稳定：在Treg细胞中，IkE5的缺失导致了IFN-γ的过度表达，这不仅破坏了Foxp3的表达稳定性，还导致了Treg细胞的功能失调。这种功能失调与系统性自身免疫病的发生密切相关。
图1 流程示意图
3) Ikzf1和Ikzf3协同调控Treg细胞的基因表达：研究进一步发现，Ikzf1和Ikzf3在Treg细胞中形成复合物，共同抑制目标基因（如Ifng）的表达。这一复合物通过与其他表观遗传调节因子（如NuRD复合物）的协同作用，限制了Treg细胞中这些基因的表达。
4) 抑制Ikzf1-Foxp3相互作用可增强抗肿瘤免疫：研究表明，通过药物或基因编辑干扰Ikzf1与Foxp3的相互作用，可以显著增强Treg细胞的抗肿瘤免疫反应。这一发现为开发新的抗肿瘤治疗策略提供了理论支持。
5) 人类Treg细胞中的相似机制：在人类Treg细胞中，Ikzf1和Foxp3的相互作用同样对调控基因表达至关重要。使用药物降解IKZF1和IKZF3可以导致人类Treg细胞中IFN-γ的过度表达，进而可能破坏Treg细胞的功能稳定性。
图2 treg特异性的IkE5缺失会导致致命的系统性自身免疫
该研究通过揭示Ikzf1与Foxp3在Treg细胞中的相互作用及其对基因表达的调控机制，提供了关于Treg细胞功能稳定性的重要见解。这一发现不仅深化了我们对Treg细胞功能的理解，还为开发针对自身免疫病和癌症的治疗方法提供了新的研究方向。
Kenji Ichiyama et al., Transcription factor Ikzf1 associates with Foxp3 to repress gene expression in Treg cells and limit autoimmunity and anti-tumor immunity. Immunity
Doi:10.1016/j.immuni.2024.07.010
