随着年龄的增长，机体免疫系统的功能逐渐减弱，这使得老年人更易受到感染和癌症的侵害。年龄相关的免疫功能缺陷在多个层面上表现出来，尤其是在树突状细胞（DCs）的功能上。树突状细胞在年轻个体中通过高效的抗原呈递和细胞因子分泌来激活T细胞，然而，在老年个体中，这些功能变得显著减弱，特别是在DC迁移能力和特定细胞因子的产生方面。这些变化导致老年人对新抗原的T细胞反应生成能力下降，进而削弱了抗肿瘤免疫反应。目前的免疫治疗方法，如疫苗和免疫检查点抑制剂（ICB），在老年人中的效果往往较差，因为这些治疗并未考虑到老年免疫系统的特定变化。
近期，发表在Cell期刊上一篇题为Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors的研究论文，通过探讨如何纠正老年免疫系统中的特定缺陷，为提升老年人抗肿瘤免疫反应的有效性提供了新的视角。研究发现，DC超激活剂能够在不依赖CD8+ T细胞的情况下，通过增强CD4+ T细胞的作用来显著提升老年小鼠的抗肿瘤免疫能力。
文章要点
1) 老年小鼠的抗肿瘤免疫依赖于CD4+ T细胞而非CD8+ T细胞：研究发现，与年轻小鼠不同，老年小鼠的抗肿瘤免疫主要依赖于CD4+ T细胞的作用，而不是CD8+ T细胞。这一发现揭示了随着年龄增长，免疫系统的效应臂发生了显著的变化。
2) DC超激活剂能够纠正老年小鼠的免疫缺陷：在老年小鼠中，通过LPS和PGPC组合的DC超激活剂能够显著改善DC的迁移能力，并增强其诱导CD4+ T细胞生成的能力。这种超激活剂通过激活NLRP3炎性小体来增强IL-1β的产生，从而促进TH1型免疫反应。
图1 CD4+ T细胞介导青年和老年小鼠抗肿瘤免疫
3) CD4+ T细胞在老年小鼠中的长效抗肿瘤免疫反应：研究表明，通过DC超激活剂诱导的CD4+ T细胞可以在老年小鼠体内维持超过一年，并在肿瘤再次挑战时表现出强大的抗肿瘤效应。这些长效免疫反应依赖于NLRP3炎性小体的激活。
4) 与PD-1抗体相比，DC超激活剂在老年小鼠中的效果更好：尽管PD-1抗体在年轻小鼠中能够有效地消除肿瘤，但在老年小鼠中却显示出有限的疗效。相比之下，DC超激活剂能够在老年小鼠中成功诱导抗肿瘤免疫反应，显示出更好的治疗潜力。
5) 老年DC的功能缺陷可以通过超激活剂来纠正：本研究发现，老年DC在IL-12p70的产生和CCR7表达方面存在功能缺陷，这些缺陷可以通过LPS+PGPC超激活剂来纠正，从而恢复DC的迁移能力和抗原呈递能力。
图2 过度活跃的DC驱动Th1免疫反应
该研究结果表明，未来的免疫治疗策略可能需要针对不同年龄段的个体进行定制，以确保治疗的有效性。此外，研究还揭示了NLRP3炎性小体在DC功能中的关键作用，为开发新的免疫激活剂提供了理论依据。这些发现不仅拓展了我们对免疫系统随年龄变化的理解，也为老年人群的癌症治疗带来了新的希望。
Dania Zhivaki et al., Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors. Cell
doi: 10.1016/j.cell.2024.05.026
