BCR/ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组一系或多系骨髓细胞异常增殖的造血干细胞疾病，包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）。MPN的中位诊断年龄为60~72岁，年轻患者（≤40岁）约占8%~12%。尽管年轻人群MPN发病率相对较低，但由于其肩负的社会职能、生存预期较老年患者有很大的不同，在生活质量、生存期方面都有非常高的治疗需求，亟待关注和重视。国内大样本分析数据显示，中国MPN患者中18~40岁组占比达26.2%；其中PMF患者无论哪个年龄段，芦可替尼均是使用比例最高的治疗手段。
第9期“骨髓纤维化病例专栏”带来郑州大学第一附属医院黄玉敏、孙玲教授分享的1例年方25岁的早期PMF青年患者诊治经过，供广大读者临床工作参考。
患者男性，25岁，因“头痛、纳差1年余，加重20余天”于2021年2月在郑州大学第一附属医院血液内科就诊。
患者1年余前受凉后出现发热，体温最高37.5℃，伴头痛、纳差。于当地县医院查血常规：WBC计数26.8.4×109/L，Hb为161 g/L，PLT计数907×109/L。予以药物治疗（具体不详），发热症状较前好转，未进一步复查。院外间断头痛、纳差，未进一步治疗。20余天前头痛、纳差较前加重，在外院查血常规显示：WBC 13.58×109/L，Hb 167g/L，PLT 771×109/L。为进一步诊治到郑州大学第一附属医院血液内科住院。
患者既往史、个人史及家族史均无特殊。
血常规：WBC计数27.5×109/L，红细胞计数5.18×1012/L，Hb 157 g/L， PLT计数811×109/L，红细胞比容（HCT）0.39。
促红细胞生成素（EPO）、乳酸脱氢酶（LDH）、肝肾功能、血脂、C反应蛋白、铁蛋白、风湿相关指标均在正常范围。
腹部超声：脾脏厚径43 mm、长径136 mm，包膜光滑，实质回声均匀，脾静脉内径约6 mm。脾门处可及范围约21 mm×17 mm的类脾样回声。
外周血涂片：中性晚幼粒细胞1%。
骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，未见原始细胞增多；粒系增生明显，以中晚幼及以下阶段细胞为主；红系增生活跃，以中晚阶段细胞为主；巨核细胞增生活跃，巨核细胞＞200个/片，以颗粒巨核细胞和成熟巨核细胞为主（图1）。
图1. 芦可替尼治疗前骨髓涂片结果。
骨髓流式细胞学：（1）淋巴细胞占11.4%，比例减低。其中CD3+T细胞占65.4%、比例正常，CD4/CD8=1.41、比值正常，其余T系抗原表达大致正常；CD19+B细胞占10.4%，比例正常；CD56+NK细胞占16.4%，比例正常。（2）CD34+CD117+早期髓系细胞占0.1%，比例正常，表型正常。（3）粒细胞占76.4%，比例增高。主要为成熟粒细胞，表型大致正常。（4）单核细胞占4.1%，比例正常。主要为CD14+CD64+成熟单核细胞，表型大致正常。（5）嗜碱粒细胞占0.5%。
骨髓穿刺活检：骨髓组织增生明显活跃，粒红系增生活跃，各阶段粒细胞及幼红细胞可见；巨核细胞大小不一，核浆比例不一致，染色质浓集，成簇分布。Gomori染色：MF-1级。考虑MPN，需鉴别ET与早期PMF，形态学倾向于早期PMF，请结合临床特征。
图2. 芦可替尼治疗前骨髓活检显示MF-1。
二代测序：JAK2 V617F 突变频率为24.17%，未见其他基因突变。BCR/ABL融合基因阴性。
染色体核型：46，XY。
2. 原发性血小板增多症
3. 原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化-纤维化前/早期（pre-PMF）（IPSS中危-2，MIPSS-70中危）。
预后评估可谓诊断与治疗中间一个“承上启下”的关键环节，采用疾病特定的预后评估工具，预测患者危险程度和中位生存时间水平，并指导选择合适的治疗方案。指南[6]推荐的PMF预后评估工具包括国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus预后积分系统，其中IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时点的预后判定。此例患者采用IPSS评估为中危-2，得分项包括有体质性症状（1分）、WBC计数＞25×109/L（1分）。
表1. MIPSS-70评分项
此外，采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS，简称MPN-10）评估患者症状负荷也是PMF全程管理的重要内容，用于评价疗效、监测病情变化。本例患者治疗前MPN-10评分为36分（疲劳8分、早饱感4分、腹部不适2分、活动力不佳6分、注意力不集中3分、夜间盗汗4分、皮肤瘙痒3分、骨痛2分、发热2分、体重下降2分）。
由于PMF患者面临一系列临床问题，如贫血、脾肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今PMF的治疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合预后分组给予适当处理。此例患者的主要临床问题不仅包括脾肿大，还有体质性症状。伴有脾肿大的PMF患者一线治疗手段有芦可替尼和羟基脲，各有其适用指征。指南[6]指出，芦可替尼可作为有脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危患者的一线治疗，对那些有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危-1患者亦可以作为一线治疗。指南的推荐主要是基于COMFORT-1和COMFORT-2这两项大型3期临床试验的结果，其确证了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状方面的优异疗效，并证实了芦可替尼与传统的MF治疗药物相比，可显著延长患者总生存期（OS）[8,9]。此例患者为有脾肿大的IPSS中危-2，显然应选择芦可替尼作为一线治疗。
而关于体质性症状的治疗，指南[6]特别强调：PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。针对脾肿大的治疗常可部分缓解体质性症状。芦可替尼可显著改善PMF的体质性症状，那些MPN-10评分＞44分或难治且严重（单项评分＞6分）的皮肤瘙痒、超预期的体重下降（6个月下降＞10%）、不能解释的发热等情况时，芦可替尼也可作为一线治疗。可以看到，芦可替尼也是合并严重体质性症状PMF患者的一线治疗方案。此例患者存在不能解释的发热，同样符合芦可替尼一线治疗指征，且MPN-10评分已很高（36分），疲劳、活动力不佳已≥6分，对于一名正处于繁忙学业中、即将奔赴大好前程的青年而言，无疑严重影响了其生活质量和学习能力，是非常难以接受的疾病状态，尤为迫切需要有效、安全的治疗。而芦可替尼在临床研究和既往真实世界实践中展现出的缩脾、控制甚至逆转MF、改善症状、延长OS等多方面的显著获益为黑暗中的青年点亮了希望之光。
2021年3月，患者启动了芦可替尼一线治疗。根据起始剂量选择原则，治疗前PLT计数>200×109/L，故采用20 mg每日2次足剂量起始。足量起始至关重要。COMFORT-1研究的分层分析结果表明，患者OS与脾脏缩小程度呈正相关[10]。因此，应尽可能采用最大安全剂量起始，以避免剂量不足造成的疾病进展。
用药期间，患者定期返院复查需要监测的指标，依从性良好。治疗仅1周时，WBC计数已从治疗前的27.5×109/L降至11.34×109/L，症状明显减轻。总体耐受性和安全性良好，未出现明显不良反应。治疗1年时复查，WBC计数（9.69×109/L）已降至正常范围，PLT计数（364×109/L）接近正常水平，脾脏大小由治疗前的厚径43 mm、长径136 mm缩小至厚径41 mm、长径103 mm，JAK2 V617F突变负荷由治疗前的24.17%降至16.26%，MPN-10评分由治疗前的36分降至17分，一切都在朝着积极的方向发展。
治疗2年时，WBC计数、PLT计数、Hb、红细胞计数均正常，脾脏进一步缩至厚径34 mm、肋下未及，JAK2 V617F突变负荷保持稳定，MPN-10评分进一步降至9分。治疗3年时，血象、脾脏体积、JAK2 V617F突变负荷均保持稳定，MPN-10评分进一步降至4分、基本无明显不适；更加令人惊喜的是，患者MF-1已完全缓解，骨髓活检未观察到MF证据（图3），意味着死亡风险将大幅降低。截至本文发稿时，患者仍在继续接受芦可替尼维持治疗，有国家医保的加持，其经济负担亦在家庭可承受范围内。
图3. 芦可替尼治疗后骨髓活检未观察到MF.
此例青年男性患者于2021年2月因低热、乏力、纳差1年余，外院查WBC、PLT计数大幅升高，来院进一步诊治。完善专科检查，提示脾肿大、巨核细胞增生、MF-1、JAK2 V617F突变（+）、BCR/ABL（-）等，综合诊断为原发性骨髓纤维化-纤维化前/早期（pre-PMF）（IPSS中危-2，MIPSS-70中危）。2021年3月足剂量起始芦可替尼治疗，WBC计数快速降低，症状快速缓解；治疗3年时，血象、脾脏大小均恢复并长期保持在正常范围，JAK2 V617F突变负荷由治疗前的24.17%降至17.2%，MPN-10评分由治疗前的36分降至4分，MF完全缓解，生活质量基本恢复正常，有望长期生存、进入慢病化管理。
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