药物流产是指通过药物终止妊娠的方式，当前最优方案为米非司酮联合米索前列醇。药物流产适用于一定孕周内超声明确为宫内妊娠，且自愿要求终止妊娠的健康女性。然而，一些女性希望在妊娠极早期（即超声尚未明确宫内妊娠时）进行药物流产，但其安全性和有效性尚未明确。
昨日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项多中心、非劣效性、随机对照试验。该试验在妊娠42天内，超声未明确宫内妊娠的女性中比较了早期药物流产与常规延迟药物流产（超声检查明确宫内妊娠之后再开始药物流产）。结果表明，在完全流产方面，早期开始药物流产具有非劣效性。
《NEJM医学前沿》特邀山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士和山东大学附属生殖医院颜磊教授解读该项研究。阅读原文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网或小程序。阅读英文原文，请点击文末“阅读原文”。
未明确的宫内妊娠，能尽早开始药物流产吗？
生化妊娠时患者就要求主动流产，能否开始药物流产？人绒毛膜促性腺激素（HCG）翻倍不好，而超声尚未明确宫内妊娠，能否开始药物流产？如果实施极早期药物流产，宫外孕几率大吗？真宫外孕了怎么办？这些问题一直困扰着临床医生。本期《新英格兰医学杂志》发表的研究展示了极早期药物流产与传统标准治疗方案的比较结果，给了我们一些启示[1]。
米非司酮联合米索前列醇用于药物流产是一种高效、安全的方法，但在妊娠极早期（相当于生化妊娠阶段）进行药物流产的有效性证据仍然有限。很多患者在超声检查明确宫内妊娠之前已经有流产诉求，包括HCG翻倍良好状态的下的主动流产，也包括HCG已然翻倍不好情况下的被迫流产。未明确宫内妊娠包括部位不明的妊娠（可能是输卵管妊娠早期或胚胎停止发育和吸收，或宫内妊娠的隐性流产等）和很可能宫内妊娠（无卵黄囊或胚胎的囊泡状宫内结构）。由于担心异位妊娠，医务人员可能会推迟治疗或建议诊断性刮宫术。临床指南也未就明确宫内妊娠之前的流产临床管理提出具体建议，因此，评估极早期药物流产的可行性显得尤为重要。
Karin Brandell等开展了一项多中心、多国的非劣效性随机对照试验，旨在比较在明确宫内妊娠之前，于妊娠极早期开始药物流产与常规延迟开始药物流产的有效性和安全性。研究人员对寻求药物流产、估计妊娠时长不超过6周且阴道超声检查未明确宫内妊娠的女性进行了筛选，超声主要表现为未见妊娠囊或宫内空囊泡状结构。排除标准为存在病理性妊娠的症状或体征（如阴道出血或单侧腹痛）、异位妊娠的危险因素（如既往异位妊娠史或有宫内节育器），或存在药物流产的禁忌证。
本研究的主要结局为完全流产，次要结局包括不完全流产及其额外药物治疗、计划外电话联系或就诊等。通过区组随机化方法，以1:1的比例将参与者分为两组，分别接受极早期药物流产治疗（早期治疗组）或延迟治疗（标准治疗组）。早期治疗组在纳入试验当天或次日开始药物流产。标准治疗组则延迟治疗，直至试验第7日（时间窗为±2日）再次进行超声检查提示宫内妊娠。如果仍未明确宫内妊娠，标准治疗组参与者将在试验第14日（时间窗为±2日）进行第三次超声评估。如果仍无法明确宫内妊娠，则视为病理性妊娠。在试验期间任何时期确诊为病理性妊娠的参与者均按照当地临床规范治疗，并继续随访结局和不良事件。
研究结果显示，早期治疗组710名参与者中有676名（95.2%）完全流产，而标准治疗组688名中有656名（95.3%）完全流产。早期治疗组741名参与者中有10名（1.3%）发生异位妊娠，标准治疗组724名中有6名（0.8%）发生异位妊娠。在早期治疗组737名参与者中报告严重不良事件12例，而标准治疗组718名参与者中有5例，大多数为因异位妊娠或不完全流产住院。对于不明部位的妊娠或HCG水平低于1000 IU/L的妊娠，标准治疗可能具有优势，而对很可能宫内妊娠或HCG水平超过5000 IU/L的妊娠，早期治疗可能更具优势。标准治疗后，不完全流产的手术干预发生率较高，而早期治疗后，持续妊娠发生率较高。总体而言，与标准治疗相比，明确宫内妊娠之前于妊娠极早期开始药物流产具有非劣效性。
本研究有一定局限性。研究纳入了不明部位的妊娠和很可能宫内妊娠的女性，而没有区分两种情况单独分析。对于确诊为病理性妊娠的参与者，本研究未随访次要结局。接受符合方案治疗的组间样本量差异达149，用于改良意向性分析的样本量差异达101例。样本量相差较大，可能由于作者低估了病理性妊娠的组间不平衡性所致（早期治疗组21例，标准治疗组104例）。
由于担心宫外孕的发生，且缺乏相应专家共识或指南，我国医生在面临这种尚未明确宫内妊娠的状态时，多选择期待治疗，等到超声明确宫内妊娠或宫外孕时再给予药物流产或手术。该研究给了我们有力的循证医学证据，提示可在知情同意基础上，排除异位妊娠高危因素和药物流产禁忌后，采用极早期药物流产。
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