中国首篇NEJM科学解读:神经发育疾病的lncRNA机制

学术   2024-10-30 13:30   北京  

上周四,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表一项关于长链非编码RNA(lncRNA)编码基因CHASERR缺失导致严重脑病的研究。论文报道三名无血缘关系的早发性神经发育障碍患儿,三人均有CHASERR缺失,并且均表现出面部畸形、皮质萎缩和大脑髓鞘形成减少。作者探讨了三名患儿神经发育障碍的发病机制。


中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈玲玲为本文撰写解读,简介lncRNA基本概念及可能的致病机制。这是NEJM自2022年6月推出"研究背后的科学"(Science Behind the Study)栏目以来首次邀请中国作者撰文


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在神经发育障碍与lncRNA缺失之间建立关联

Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion

Chen LL

DOI: 10.1056/NEJMe2411291


神经发育障碍是一组复杂疾病,通常在幼儿期表现出症状。患者常有一系列临床表现,如颅面畸形及认知、行为或运动技能障碍。我们目前对这些疾病及其原因的了解还远远不够。因此,Ganesh等在本期《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的论文值得关注。文中描述了三名患儿(图1)的严重神经发育障碍(包括发育迟缓、面部畸形和大脑髓鞘形成减少)病因:一个长链非编码RNA(lncRNA)的编码基因(CHASERR)发生杂合性从头缺失(de novo deletion)。该基因与CHD2在同一条DNA链上,前者紧邻后者且位于其上游;CHD2在三名患儿体内过度表达。


图1. 三名CHASERR单倍剂量不足患儿的面部特征和脑部磁共振成像结果


什么是lncRNA?
lncRNA是长度超过200个核苷酸,且缺乏编码蛋白质能力的RNA转录本。大多数lncRNA的表达水平较低,且表达方式取决于细胞和组织类型。现已发现多种lncRNA。其中许多与信使RNA(mRNA)(见关键概念)具有相同特征,如5′端有N7-甲基鸟苷帽,3′端有多聚腺苷酸尾,这提示它们是由与加工mRNA相同(相似)的机制进行加工。然而,与mRNA不同,许多lncRNA保留在细胞核中。有些仍与转录形成它们的DNA相连。事实上,CHASERR lncRNA位于一个拓扑相关结构域,其中包含CHASERR CHD2,以及其他一些基因。(拓扑相关结构域出现在每条染色体上,像串珠一样。这些结构域的物理排列方式使每个结构域内的元件彼此靠近,比结构域外的元件更靠近。目前认为,这种物理位置接近的情况会影响结构域内基因的表达)。



CHASERR如何发挥作用?

研究表明,lncRNAs可调控基因表达,但由于其体积较大、构象灵活,并且有多种与之相互作用的蛋白,因此了解其作用模式一直是一项挑战。但是,它们的亚细胞定位模式往往能提供线索。例如,CHASERR lncRNA的位置(在其自身转录位点)提示它有可能调控CHD2(图2A)。


图2. 神经发育障碍患者的CHASERR单倍剂量不足

CHASERR是转录自人类第15号染色体的长链非编码RNAlncRNA)(图A)来自小鼠和细胞模型的数据提示,CHASERR可抑制其邻近基因CHD2的顺式表达,而CHD2编码的染色质重塑蛋白对基因正常表达至关重要。在健康人体内,完整CHASERR基因转录可确保CHD2的适当转录水平,从而确保CHD2相关基因的表达。CHD2单倍剂量不足导致功能性CHD2水平明显降低,进而引起严重程度不一的发育性和癫痫性脑病,而磁共振成像显示大脑外观正常。缺乏CHD2的情况下,CHASERR的表达和功能是否会发生改变,目前仍不清楚(图B)。Ganesh等报道,3名无血缘关系的CHASERR从头缺失患儿患严重神经发育障碍,并且有典型面部特征、皮质萎缩和大脑髓鞘形成减少。这些临床特征可归因于CHD2转录(顺式)和CHD2蛋白丰度增加(图C)。mRNA表示信使RNA。

CHD2中的一个杂合从头致病变异与神经发育障碍相关(图2B)。事实上,CHASERR基因座转录活性改变可能是CHASERR单倍剂量不足患者的致病因素。Rom等观察到,在小鼠体内,ChaserrChd2的启动子竞争性地结合位于Chaserr上游约200 kb的相同增强子元件。(增强子元件是DNA调控序列,可激活转录,从而增强基因表达)。他们发现,Chaserr启动子缺失会导致Chd2启动子与该上游增强子之间的接触增加。


破坏lncRNA还可能通过其他机制破坏其他基因的表达。例如,lncRNA可将转录调节因子募集到邻近基因或形成称为R环的三链RNA-DNA结构,从而影响局部基因表达。这种作用模式是否发生在CHASERRCHD2基因座,目前尚待确定。lncRNA还可通过诱导、陪伴和为微RNA和蛋白质提供支架的方式反式发挥作用。虽然Ganesh等认为CHASERR的顺式作用导致了疾病,但现阶段还不能排除反式作用。


lncRNA在更普遍的神经元疾病中发挥什么作用?

在已发现的lncRNA中,约有40%在脑内表达,而且有一些实验显示至少有几种lncRNA会导致神经元疾病。例如,BACE1-AS被证明可促进淀粉样蛋白β斑块形成,而其在阿尔茨海默病患者中的表达水平升高。KCNA2-AS被认为可抑制钾离子通道亚基KCNA2的表达,而KCNA2-AS过度表达会诱发大鼠神经性疼痛。还有报道指出,精神分裂症、孤独症谱系障碍和帕金森病患者均存在lncRNA失调。然而,由于lncRNA在不同物种间的保守程度很低,只有约20%的人类lncRNA在小鼠中存在同源物,因此评估它们的体内病理生理作用一直是个挑战。


Ganesh等的研究有什么启示?

科学家在小鼠中观察到Chaserr+/导致Chd2表达大幅增加和严重生长迟缓,受此启示,Ganesh等假设神经发育疾病患者体内的CHASERR单倍剂量不足会增加CHD2蛋白表达。CHD2是一种染色质重塑酶,可促进核小体的解聚、弹出、滑动和间隔。CHD2单倍剂量不足会导致神经发育障碍,Ganesh等发现,伴随CHASERR单倍剂量不足出现CHD2表达增加(图2C)。这些研究提示,正常神经功能依赖于精准的CHD2表达水平,这提高了在CHD2水平实施潜在治疗干预的门槛。


下一步工作是什么?

正如Ganesh等所指出的,在神经发育障碍患者的现有基因组测序数据中分析CHASERR是非常谨慎的做法。更广泛地说,应将lncRNA(至少在动物模型中具有明显神经元功能的lncRNA)减少作为潜在危险因素加以评估。


关于CHASERR相关神经发育障碍患者的治疗策略,可以考虑靶向CHD2表达的小干扰RNA或反义寡核苷酸疗法。然而,确定剂量可能具有挑战性:剂量太小和太大可能会造成同样糟糕的后果。


                                              


lncRNA基因CHASERR缺失导致的神经发育障碍
Neurodevelopmental Disorder Caused by Deletion of CHASERR, a lncRNA Gene


摘 要

CHASERR编码与CHD2相邻的人类长链非编码RNA(lncRNA),CHD2是一个编码基因,其从头失活变异可导致发育性和癫痫性脑病。本文报告了我们在三名无血缘关系的综合征性、早发性神经发育障碍患儿身上观察到的结果,三名患儿均携带CHASERR基因座从头缺失。这些患儿患重度脑病、而且均有面部畸形、皮质萎缩和大脑髓鞘形成减少,这种表型与CHD2单倍不足患者的表型截然不同。我们发现,CHASERR缺失会导致患者来源细胞系中CHD2蛋白丰度增加,同一染色体上CHD2转录本表达增加。这些研究结果表明,CHD2在人类疾病中具有双向剂量敏感性,我们建议对其他lncRNA编码基因进行评估,尤其是位于孟德尔疾病相关基因上游的基因。(由美国国立人类基因组研究所[National Human Genome Research Institute]等资助)。




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