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慢性铅中毒是成人心血管疾病和儿童认知障碍的重要风险因素，即使在先前被认为安全的铅含量下也会产生危害。2019年，铅暴露导致全球550万人死于心血管疾病，且每年造成儿童智商总计下降7.65亿分。铅暴露几乎无处不在，包括含铅油漆、含铅汽油、部分水管、陶瓷、化妆品、香料，以及冶炼、电池生产等行业，因此在人群层面采取策略对于消除铅中毒具有重要意义。2024年10月31日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述，介绍造成铅暴露的源头、人体暴露途径、铅对健康的影响、铅中毒筛查、监测和预防。我们在此发布中文翻译，阅读英文全文，请点击文末"阅读原文"。要点
铅中毒是一种古老的疾病。迪奥斯科里德斯（Dioscorides，译者注：古罗马时期的希腊医生与药理学家）撰写的《药材志》（De
Materia Medica）是几十个世纪以来最重要的药理学著作，他在近2000年前就描述了显性铅中毒的症状。显性铅中毒者会出现疲劳、头痛、易怒、剧烈腹绞痛并伴有便秘等症状。当血铅浓度超过800 μg/L时，急性铅中毒可导致抽搐、脑病和死亡。
一个多世纪前，人们就认识到慢性铅中毒是动脉粥样硬化和“铅毒性”痛风的原因之一。在尸检中，107例铅诱发痛风的患者中有69人存在“动脉壁硬化，并伴有粥样化改变”。1912年，威廉·奥斯勒（William
Osler，译者注：加拿大出生的英国医生和教育家）医生写道：“酒精、铅和痛风在动脉硬化的致病过程中发挥重要作用，尽管它们的确切作用方式尚不十分明确。”铅线（沿着齿龈边缘的一条很细的蓝色硫化铅沉积物）是成人慢性铅中毒的特征。
1924年，在美国新泽西州标准石油公司（Standard Oil）生产四乙铅的工人中有80%被发现铅中毒，其中一些人已经死亡，之后新泽西州、费城和纽约市禁止销售含铅汽油。1925年5月20日，美国卫生总监休伊·康明（Hugh Cumming）召集科学家和工业界代表，目的是确定在汽油中添加四乙铅是否安全。生理学家和化学战争专家Yandell Henderson警告说：“添加四乙铅将使大量人口缓慢患上铅中毒和动脉硬化”。乙基公司（Ethyl Corporation）首席医疗官Robert Kehoe认为，在汽车排放的四乙铅被证明有毒之前，政府机构不应禁止使用。Kehoe说：“问题不在于铅是否危险，而在于一定浓度的铅是否危险”。
虽然铅开采已有6000年历史，但铅加工在20世纪急剧增加。铅是一种延展性好、经久耐用的金属，可用于防止燃料过快燃烧、减少汽车“发动机爆震”、运输饮用水、焊接食品罐头、使油漆持久光亮以及杀虫。不幸的是，用于这些目的的大部分铅最终都进入了人们身体。在美国铅中毒肆虐的高峰期，每年夏天都有数百名儿童因铅中毒脑病住院治疗，其中四分之一的儿童死亡。
人类目前暴露于的铅水平远高于自然背景水平。20世纪60年代，利用铅同位素估算出地球年龄为45亿年的地球化学家克莱尔·帕特森（Clair
Patterson）发现，采矿、冶炼和汽车尾气排放导致在冰川岩芯样本中，来自大气的铅沉积量是自然背景水平的1000倍。帕特森还发现，工业化国家人群的骨骼铅浓度是生活在前工业化时代人群的1000倍。
自20世纪70年代以来，铅暴露量已经下降了95%以上，但当代人体内的铅负荷仍然是生活在前工业化时代的人群的10~100倍。
除航空燃料和弹药中的铅以及机动车用铅酸电池等少数例外情况，美国和欧洲已不再使用铅。许多医师认为，铅中毒的问题已经成为过去。然而，老房子中的含铅油漆、土壤中沉积的含铅汽油、水管中浸出的铅以及工业厂房和焚化炉的排放物都会造成铅暴露。在许多国家，冶炼、电池生产和电子废物都会排放铅，油漆、陶瓷、化妆品和香料中也经常含有铅。研究证实，慢性低水平铅中毒是导致成人心血管疾病和儿童认知障碍的危险因素，即使是在以前被认为安全或无害的铅水平。本文将总结慢性低水平铅中毒的影响。
暴露、吸收和体内负荷
经口摄入和吸入是铅暴露的主要途径。快速生长发育的婴儿很容易吸收铅，而缺铁或缺钙会促进铅的吸收。铅可模拟钙、铁和锌，通过钙通道和金属转运蛋白（如二价金属转运蛋白1[DMT1]）进入细胞。具有促进铁或钙吸收的基因多态性（如导致血色沉着病的基因多态性）的人对铅的吸收量会增加。
一旦被吸收，成人体内95%的残留铅会储存在骨骼中；儿童体内70%的残留铅会储存在骨骼中。人体总的铅负荷中约有1%在血液中循环；血液中99%的铅位于红细胞内。全血铅浓度（新吸收的铅和来自骨骼的再动员铅）是使用最广泛的暴露水平生物标志物。更年期和甲状腺功能亢进等改变骨代谢的因素会释放出骨骼中隔离的铅，从而导致血铅浓度飙升。
1975年，当时汽油中仍在添加铅，Pat Barry对129名英国人进行了尸检研究，并且量化了他们体内总的铅负荷。男性体内的平均总负荷为165 mg，相当于一个回形针的重量。铅中毒男性的体内负荷为566 mg，仅是整个男性样本平均负荷的三倍。相比之下，女性体内的平均总负荷为104 mg。在男性和女性中，软组织中铅浓度最高的是主动脉，而男性动脉粥样斑块中的铅浓度更高。
与普通人群相比，有些人群发生铅中毒的风险增加。婴幼儿的非进食口部行为导致他们摄入铅的风险更大，而且他们比年长儿童和成人更容易吸收铅。居住在1960年前建造且维护不善的房屋中的幼儿有可能因摄入油漆碎片和受铅污染的房屋灰尘而导致铅中毒。饮用含铅供水管道中的自来水或者居住在机场或其他排放铅污染的场所附近的人，发生低水平铅中毒的风险也会增加。在美国，种族隔离社区空气中的铅浓度明显高于融合社区。从事冶炼、电池回收和建筑行业的工人，以及使用枪支或体内留有子弹碎片的人，发生铅中毒的风险也会增加。
铅是美国国家健康与营养调查（NHANES）中测量的第一种有毒化学物质。在逐步淘汰含铅汽油的初期，血铅浓度从1976年的150 μg/L骤降至1980年的90
μg/L，这一数字具有标志性意义。被判定具有潜在危害的血铅含量已多次下调（图1）。2012年，美国疾病控制与预防中心（CDC）宣布，儿童血铅的安全水平尚未确定。CDC于2012年将儿童血铅水平超标的标准（通常用于表明应采取行动减少铅暴露）从100 μg/L降至50 μg/L，并在2021年降至35 μg/L。血铅超标标准的降低影响了我们的决定，即本文将使用μg/L作为血铅水平计量单位，而不是更常用的μg/dL，这反映了在更低水平下存在铅毒性的广泛证据。
图1. 美国1~5岁儿童的平均血铅水平、被判定超标的儿童血铅水平以及减少铅暴露的法规
图中显示的是1976—2008年间儿童平均血铅水平的下降情况、CDC判定对儿童有害的血铅水平连续下降情况，以及1971—2001年间实施的防治铅污染法规。2012年，CDC宣布儿童血铅的安全水平尚未确定。改编自Egan等以及Brown和Margolis的论文。
Paul Mushak和Annemarie F. Crocetti（译者注：两人都是美国总统吉米·卡特任命的美国国家空气质量委员会成员）在1988年提交给国会的一份报告中写道：“任何地方的铅都有潜在毒性，而铅无处不在。”测定血液、牙齿和骨骼中铅水平的能力揭示了在人体内常见的铅水平下，一系列与慢性低水平铅中毒相关的医学问题。低水平铅中毒是发生早产，以及儿童认知障碍和注意缺陷多动障碍（ADHD）、血压升高和心率变异性降低的危险因素。在成人中，低水平铅中毒是发生慢性肾衰竭、高血压和心血管疾病的危险因素（图2）。历史上和当前的许多铅来源仍在造成如今的铅中毒。人体内的铅大部分储存在骨骼中，长期铅暴露会增加早产、学习和行为问题、高血压、肾衰竭和冠心病的风险。在孕妇体内常见的铅浓度下，铅暴露是发生早产的一个危险因素。在加拿大一个前瞻性出生队列中，孕妇血铅水平升高10 μg/L与自发性早产风险增加70%相关。对于血清维生素D水平低于50 mmol/L，而血铅水平升高10 μg/L的孕妇而言，自发性早产的风险会增加至3倍。在早年间一项对有铅中毒临床体征的儿童开展的具有里程碑意义的研究中，Needleman等发现，与牙本质铅水平较低的儿童相比，牙本质铅水平较高的儿童更容易出现神经心理缺陷，并且在注意力分散、组织能力、冲动和其他行为特征方面更容易被老师评定为不良。十年后，牙本质铅水平较高组别中的儿童出现阅读障碍的几率是铅水平较低组别中儿童的5.8倍，前者的辍学几率是后者的7.4倍。按照认知下降幅度与铅水平升高幅度的比例计算，在铅水平较低的儿童人群中，上述比例较大。在对7个前瞻性队列进行的汇总分析中，血铅水平从10 μg/L升高至300 μg/L与儿童IQ下降9分相关，但最大下降幅度（下降6分）出现在血铅水平首次升高100 μg/L时（图3A)。与骨骼和血浆中测得的铅水平相关的认知下降情况的剂量-反应曲线相似。图3. 血铅水平与IQ、心血管疾病死亡率和冠心病死亡率的关系血铅水平与IQ（图A）、心血管疾病死亡率（图B）和冠心病死亡率（图C）呈非线性剂量-反应关系。虚线表示95%置信区间。改编自Lanphear等论文。铅暴露是ADHD等行为疾病的一个危险因素。在一项对8~15岁儿童进行的具有美国全国代表性的研究中，血铅水平超过13 μg/L的儿童患ADHD的几率是血铅水平位于最低三分位数的儿童的两倍。在这些儿童中，大约每5个ADHD病例中就有1个可归因于铅暴露。儿童期铅暴露是出现反社会行为（包括与品行障碍、违法行为和犯罪行为相关的行为）的一个危险因素。在一项对16项研究进行的荟萃分析中，血铅浓度升高与儿童品行障碍始终存在关联。在两项前瞻性队列研究中，儿童期较高的血铅或牙本质铅水平与青年期较高的违法行为发生率和被捕率相关。儿童期较高的铅暴露量与脑容量减小相关（其原因可能是神经元体积减小和树突分支减少），并且脑容量减小会持续至成年期。在一项纳入老年人的研究中，较高的血铅或骨骼铅水平与认知能力加速衰退前瞻性相关，尤其是在携带APOE4等位基因的人群中。幼年铅暴露可能是发生迟发性阿尔茨海默病的一个危险因素，但证据尚不明确。铅暴露是发生慢性肾病的一个危险因素。铅的肾毒性效应表现为近端肾小管内的核内包涵体、肾小管间质纤维化和慢性肾衰竭。在1999—2006年期间参与NHANES调查的人群中，血铅水平超过24 μg/L的成人发生肾小球滤过率降低（<60 mL/[min·1.73 m2]）的可能性比血铅水平低于11 μg/L的成人高出56%。在一项前瞻性队列研究中，血铅水平超过33 μg/L的人群患慢性肾病的风险比血铅水平较低的人群高出49%。铅会诱导细胞发生变化，而这些变化是高血压和动脉粥样硬化的特征。在实验室研究中，长期、低水平铅暴露会增加氧化应激、降低生物活性一氧化氮水平，并通过激活蛋白激酶C诱导血管收缩，从而导致持续性高血压。铅暴露可使一氧化氮失活、增加过氧化氢形成、抑制内皮修复、损害血管生成和促进血栓形成，从而导致动脉粥样硬化（图2）。一项体外研究表明，将内皮细胞在铅浓度为0.14~8.2 μg/L的环境中培养72小时，会造成细胞膜损伤（扫描电子显微镜观察到小的撕裂或穿孔）。此项研究提供了超微结构证据，证明新吸收的铅或从骨骼重新进入血液循环的铅可能会导致内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化病变自然史中可检测到的最早变化。在对平均血铅水平为27 μg/L且无心血管疾病史的成人进行的代表性抽样横断面分析中，血铅水平每升高10
μg，发生冠状动脉重度钙化（即Agatston评分>400，评分范围从0开始[0分表示无钙化]，评分较高表示钙化范围较大）的比值比为1.24（95%置信区间，1.01~1.53）。铅暴露是心血管疾病致死的主要危险因素。1988—1994年间，14,000名美国成人参与了NHANES调查，并接受了19年跟踪调查，其中4422人死亡；每5人中就有1人死于冠心病。针对其他危险因素进行校正后，血铅水平从第10百分位上升到第90百分位与冠心病死亡风险翻倍相关。当铅水平低于50 μg/L时，心血管疾病和冠心病死亡风险急剧上升，且没有明显阈值（图3B和3C）。研究者认为，在每年因心血管疾病过早死亡的病例中，有250,000例是由于慢性低水平铅中毒造成；其中185,000例是死于冠心病。铅暴露可能是上个世纪冠心病死亡率先升后降的原因之一。在美国，冠心病死亡率在20世纪上半叶急剧上升，1968年达到峰值，随后稳步下降；如今已比1968年的峰值降低70% 。含铅汽油导致的铅暴露量与冠心病死亡率同步下降（图4）。在1988—1994年和1999—2004年期间参与NHANES调查并接受长达8年跟踪调查的人群中，冠心病发病率的总降幅有25%是由于血铅水平下降所致。图4. 含铅汽油中的含铅量（1960—1990年），美国成人的平均血铅水平（1976—2015年），以及男性和女性冠心病死亡率（1960—2016年）图A显示在1960—1990年间，美国汽油中的平均含铅量。图B显示在1976—2016年间参与NHANES的美国成人的几何平均血铅水平，以及在1960—2016年间25岁以上男性和女性冠心病的年龄标准化死亡率。根据调查年份对血铅水平进行分层和加权，并根据年龄进行校正。改编自Pirkle等、Muntner等和Wang等的论文。在逐步淘汰含铅汽油的初期，美国高血压发病率急剧下降。1976—1980年，32%的美国成人患高血压；1988—1992年，这一比例仅为20%。通常的因素（吸烟、降压药、肥胖，甚至肥胖者测量血压时使用的袖带尺寸较大）不能解释血压下降的原因。但是，美国人血铅水平中位数从1976年的130 μg/L下降到1994年的30 μg/L，这提示铅暴露量下降是血压下降的原因之一。在纳入美国印第安人队列的“强心家庭研究”（Strong Heart Family Study）中，血铅水平下降了≥9 μg/L，收缩压平均下降了7.1 mm Hg（校正后数值）。关于铅暴露对心血管疾病的影响，许多问题仍然没有答案。导致高血压或心血管疾病所需的持续暴露时间尚不十分清楚，但骨骼中测得的长期累积铅暴露量似乎比血液中测得的短期暴露量具有更强的预测能力。但是，减少铅暴露量似乎可在1~2年内降低血压和心血管疾病致死风险。禁止在NASCAR汽车竞赛中使用含铅燃料一年后，赛车场附近社区与更外围社区相比，前者的冠心病死亡率显著降低。最后，有必要在长期暴露于10 μg/L以下铅水平的人群中研究对心血管的长期影响。其他有毒化学品暴露量减少也是冠心病发病率下降的原因之一。从1980—2000年，在逐步淘汰含铅汽油的过程中，51个大都市地区的空气颗粒物减少，这使得人群预期寿命延长了15%。吸烟人数也越来越少。1970年，约有37%的美国成人吸烟；到1990年，只有25%的美国人吸烟。吸烟者的血铅水平明显高于不吸烟者。我们很难厘清在历史上和当前，空气污染、烟草烟雾和铅对冠心病的影响。冠心病是全球范围内导致死亡的首要原因。十多项研究表明，铅暴露是冠心病致死的一个主要危险因素，而该因素常被忽视。在一项荟萃分析中，Chowdhury等发现，血铅水平升高是冠心病的一个重要危险因素。在8项前瞻性研究（共纳入91,779名参与者）中，血铅浓度处于最高三分位数的人群患非致死性心肌梗死、接受旁路手术或发生冠心病致死的风险比处于最低三分位数的人群高出85%。2013年，美国环境保护署（Environmental
Protection Agency）得出结论，认为铅暴露是冠心病的一个致病危险因素；10年后，美国心脏学会（American Heart Association ）也同意了这一结论。铅暴露造成的全球疾病负担令人震惊。与工业化国家冠心病发病率下降形成鲜明对比的是，过去30年间，发展中国家（industrializing countries）的冠心病发病率有所上升。全世界每三名儿童中就有一名（即超过6亿名儿童）铅中毒（血铅水平超过50 μg/L）；90%的铅中毒儿童生活在发展中国家。2019年，在心血管疾病致死人群中，共计550例死亡可归因于铅暴露。每年，铅暴露导致儿童IQ下降7.65亿分，并且全球特发性智力残疾（定义为IQ低于70）负担中有30%是由铅暴露导致。2019年，与铅中毒相关的智力下降和心血管疾病死亡率上升造成的经济损失高达6万亿美元，相当于全球国内生产总值的7%。对于心血管疾病死亡率上升，计算损失时依据的是统计学生命价值（value of a statistical life，即避免致死性结局所带来的经济效益），对于认知能力下降，计算损失时依据的是未来收入损失。在因铅暴露而导致的心血管疾病死亡和智力残疾中，工业化国家占90%以上。建议对高危儿童和成人进行铅中毒筛查。筛查适用于以下人群：疑似铅暴露的人（如居住在1960年前建造的房屋中的幼儿、暴露于铅釉陶器的人，或者摄入阿育吠陀药物或其他草药补充剂的人）、出现与铅中毒相符的不明症状的人（如腹痛、记忆力减退和高血压），以及某些行业的工人（如冶炼工、建筑工人和军人）。生物监测调查（如NHANES）对于确定危险因素和监测铅暴露趋势至关重要。铅螯合剂可有效降低体内铅负荷，但关于对健康结局的影响，目前研究结果不一。在一项对1708名参与者进行的随机对照试验中，与安慰剂相比，每周输注EDTA（一种可与血铅结合并促进铅排泄的螯合剂）可使心血管事件风险降低18%。在最近一项验证试验（纳入956名参与者）中，相应风险降低7%，但并不显著。在另一项对202例慢性肾功能不全患者进行的随机对照试验中，每周输注EDTA使EDTA组肾小球滤过率与基线相比显著提高12%，而安慰剂组与基线相比下降3.6。一项随机对照试验纳入780名血铅水平为200~440 μg/L的儿童，口服螯合剂succimer（2,3-二巯丁二酸）治疗未改善认知评分或行为特征。有关螯合剂疗效的研究结果并不一致，这表明一级预防至关重要。即使在可测量的最低血铅水平下，也会出现IQ急剧下降，心血管疾病致死风险急剧上升，再加上无处不在的铅暴露，这表明政府出资的人群层面策略对于消除铅中毒至关重要。以识别高暴露人群为目的的监测工作和对高暴露人群实施的针对性筛查工作非常重要，但保护人们免受铅中毒的解决方案是识别并消除环境中铅的源头，无论它们在哪里（图1）。在美国，这意味着需要淘汰铅酸电池和二级铅冶炼厂、更换含铅供水管道、禁止使用含铅航空燃料、减少食品中的含铅量、清除老旧房屋中的含铅油漆，以及进一步减少受铅污染的土壤和其他遗留污染源。Geoffrey Rose是一位心血管流行病学家，他在铅被确认为冠心病危险因素之前已经去世，但他预测了解决方案：“如果铅暴露是集体性的、不可避免的，那么只有集体采取控制措施才能有效”。铅泛滥是历史上最大规模的群体中毒事件，它令人警醒，这种古老金属本来在地球表面上很少以高浓度存在，但人类活动造成的广泛暴露导致了数量惊人的死亡和残疾。尽管早有警示，但人类却未能防止这场长达一个世纪的铅泛滥，这暴露出监管系统的不健全，无法保护公众免受工业界精心策划的宣传和监管延误的影响。1925年，Yandell Henderson警告说：“这可能是美国公众有史以来在公共卫生领域所面临的最大问题。问题在于，应该征求科学专家意见，并根据其建议指导政府行动；还是反之，应该允许商业利益将利润置于所有其他考虑因素之上”。参考文献
Lanphear B, Navas-Acien A, and Bellinger DC. Lead poisoning. N Engl J Med 2024;391:1621-31.
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