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子宫肌瘤是导致月经过多和贫血的常见原因，且发病率极高，约70%~80%的女性一生中会患上子宫肌瘤，其中50%表现出症状。目前，子宫切除术是最常用的治疗方式，并且被视为子宫肌瘤的根治疗法，但子宫切除术不仅有围手术期风险，而且会增加心血管疾病、焦虑症、抑郁症和死亡的远期风险。相比之下，子宫动脉栓塞术、局部消融术和口服GnRH拮抗剂等治疗方式更加安全，但尚未得到充分应用。2024年11月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在临床实践栏目发表《子宫肌瘤》，介绍该疾病的流行病学、症状、诊断和治疗。我们在此发布中文翻译，阅读英文全文，请点击文末"阅读原文"。
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一名从未怀孕的33岁黑种人女性因月经过多和腹部胀气到其初级诊疗医师处就诊。她患缺铁性贫血。地中海贫血和镰状细胞贫血的检查结果呈阴性。患者没有便血，也没有结肠癌或炎性肠病家族史。她自诉月经规律、每月一次、每次经期8天，而且长期不变。在每个月经周期中月经量最多的三天，她每天需要使用8~9条卫生棉条，偶尔还会发生经血外漏。她正在攻读博士学位，计划两年内怀孕。超声检查显示子宫增大，伴有多发性肌瘤，卵巢正常。你将如何治疗该患者？子宫肌瘤（平滑肌瘤）是子宫肌层肿块（图1），也是子宫切除术的主要适应证。有70%~80%的女性会在其一生中患子宫肌瘤。多达50%的子宫肌瘤患者有症状，包括月经过多且经期过长、贫血相关疲劳、盆腔压迫感以及经期和非经期疼痛。子宫肌瘤会压迫周围结构，导致子宫增大相关症状，包括压迫肠道（便秘）、膀胱（尿频、尿急或尿潴留）和阴道（性交疼痛）。子宫肌瘤通常生长缓慢，但也会出现萎缩和快速生长。经阴道超声检查可确诊子宫肌瘤（图A，加号和数字1代表肌瘤长度），而磁共振成像（MRI）可提供更多有关肌瘤位置及其与其他盆腔结构（图B，矢状位）距离的信息，如膀胱（B）和充满凝胶的阴道（V）。国际妇产科医学联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics）建立了子宫肌瘤分类系统，从0型至8型，数字较小表示肌瘤较靠近子宫内膜（图A和B中的黄线）。混合型子宫肌瘤用两个数字表示，中间用连字符隔开；第一个数字表示肌瘤与子宫内膜的关系，第二个数字表示肌瘤与浆膜的关系。图B的T2加权矢状位MRI显示，子宫肌瘤为2-5型，子宫腔偏移，与浆膜面接触。T1加权矢状位MRI扫描（如图C所示的矢状位图像）是静脉注射钆造影剂后获得的图像，有助于确定血流或增强情况，这表明肌瘤对非手术切除疗法有较好应答。由于计算机断层扫描的清晰度和可视化程度较低，因此不能用于诊断子宫肌瘤（图D，矢状位）。与子宫肌瘤相关的致病率因疾病检出率低以及其症状被归因于其他疾病（如消化道疾病或血液系统疾病）而变得更加复杂。与讨论月经相关的羞耻感导致许多经期过长或月经过多的人并不知晓自己情况不正常。有症状的人往往得不到及时诊断。三分之一的患者需要花5年时间才能确诊，有些患者甚至需要花8年以上。诊断延误会对生育、生活质量和经济福利造成不利影响，在一项定性研究中，95%的有症状子宫肌瘤患者报告了心理后遗症，包括抑郁、担忧、愤怒和身体形象困扰。与月经有关的污名和羞耻感阻碍了这一领域的讨论、研究、宣传和创新。在通过超声检查确诊为子宫肌瘤的患者中，有50%~72%的人之前并不知晓自己患子宫肌瘤，这提示超声检查可能可以更广泛地应用于这一常见病的评估。子宫肌瘤发病率随着年龄增长而增加，直至绝经，而且黑种人发病率高于白种人。与黑种人以外的其他人种相比，黑种人患子宫肌瘤的年龄更轻，出现症状的累积风险更高，总体疾病负担也更重。与白种人相比，黑种人的病情更重，接受子宫切除术和子宫肌瘤切除术的可能性也更高。此外，黑种人比白种人更倾向于选择非侵入性治疗和避免手术转诊，以避免接受子宫切除术的可能性。通过盆腔超声检查可以直接诊断子宫肌瘤，但确定筛查对象却非易事，目前通常是在患者肌瘤较大或出现症状之后才进行筛查。子宫肌瘤的相关症状可能与排卵障碍、子宫腺肌病、继发性痛经以及消化道疾病的症状重叠。由于子宫肉瘤和子宫肌瘤都表现为子宫肌层肿块，且通常伴有子宫异常出血，因此尽管子宫肉瘤相对罕见（每770~10,000名因子宫异常出血就诊的人中有1例子宫肉瘤），但人们仍担心子宫肉瘤可能被漏诊。由于子宫肉瘤扩散到子宫外之后，预后不良，因此人们对未确诊的子宫平滑肌肉瘤的担忧导致子宫切除术的手术率增加，微创手术的应用减少，进而使患者面临更高的并发症风险，而如此高的风险原本是不必要的。在诊断子宫肌瘤的各种影像学方法中，盆腔超声检查是最符合成本效益的方法，因为它能提供关于子宫肌瘤体积、位置和数量的信息，而且能排除附件肿块。门诊盆腔超声检查也适用于评估子宫异常出血、查体时扪及的盆腔肿块以及子宫增大相关症状，包括盆腔压迫感和腹部胀气。如果子宫体积超过375 mL或肌瘤数量超过4个（这种情况很常见），则超声检查的分辨率会受到限制。磁共振成像在怀疑子宫肉瘤和规划子宫切除术的替代方案时非常有用，在这种情况下，有关子宫体积、影像学特征和位置的准确信息对于治疗结局非常重要（图1）。如果怀疑是黏膜下肌瘤或其他子宫内膜病变，生理盐水灌注超声检查或宫腔镜检查可能会有帮助。由于计算机断层扫描对组织平面的清晰度和可视化程度较低，因此对诊断子宫肌瘤没有用处。2011年，国际妇产科医学联合会发布了子宫肌瘤分类系统，目的是更好地描述肌瘤与宫腔和浆膜表面的位置关系，而不再局限于黏膜下、壁内和浆膜下等旧术语，从而使交流和治疗计划更加清晰（补充附录表S3，补充附录可随本文全文在NEJM.org获取）。分类系统为0型至8型，数字较小表示肌瘤较靠近子宫内膜。混合型子宫肌瘤用两个数字表示，中间用连字符隔开；第一个数字表示肌瘤与子宫内膜的关系，第二个数字表示肌瘤与浆膜的关系。这一子宫肌瘤分类系统有助于临床医师有针对性地进行进一步诊断和治疗，并改善沟通。尽管证据质量较低（表1），但在大多数治疗子宫肌瘤相关月经过多的方案中，通过避孕激素控制月经过多是第一步。经期使用的非甾体抗炎药和氨甲环酸也可用于减轻月经过多，但这些药物用于特发性月经过多的疗效证据较多，而关于该疾病的临床试验通常排除了巨大肌瘤或黏膜下肌瘤患者。长效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂已被批准用于子宫肌瘤的术前短期治疗，它可使近90%的患者闭经，并使子宫体积减小30%~60%；然而，这些药物伴随较高的性腺功能减退症状发生率，包括骨质流失和潮热。它们还会导致大多数患者出现“类固醇触发”（steroidal
flare），即体内储存的促性腺激素被释放出来，并在之后雌激素水平迅速降低时引起月经过多。* 数据来自Donnez等、Schlaff等、Al-Hendy等、Donnez等的论文以及2021年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists）临床公告。CVD表示心血管疾病，FDA表示美国食品药品管理局，GI表示消化道，GnRH表示促性腺激素释放激素，IUD表示宫内节育器，NA表示不适用，NR表示未报告，NSAID表示非甾体抗炎药，VTE表示静脉血栓栓塞。
† 结果不包括与子宫肌瘤相关的子宫异常出血和有临床意义肌瘤的数据，这些疾病患者常被排除出试验。
‡ 左炔诺孕酮释放型宫内避孕系统的非盲法试验纳入67例子宫肌瘤患者。
§ 根据月经失血图，正常月经量的定义是失血量少于75 mL。
将口服GnRH拮抗剂联合治疗用于子宫肌瘤治疗是一项重大进展（表S1）。美国已批准的药物将口服GnRH拮抗剂（elagolix或relugolix）与雌二醇和孕激素制成复方片剂或胶囊，口服GnRH拮抗剂可迅速抑制卵巢类固醇生成（并且不会导致类固醇触发），而雌二醇和孕激素剂量可使全身水平与卵泡早期水平相当。一种已在欧盟获得批准的药物（linzagolix）有两种剂量：一种剂量可部分抑制下丘脑功能，另一种剂量可完全抑制下丘脑功能，这与elagolix和relugolix的批准剂量类似。每种药物均有含或不含雌激素和孕激素的制剂。对于不愿意使用外源性性腺类固醇的患者，不添加性腺类固醇（雌激素和孕激素）的小剂量linzagolix制剂可实现与含外源性激素的大剂量复方制剂相同的效应。联合疗法或部分抑制下丘脑功能的疗法可缓解症状，其效应与全剂量GnRH拮抗剂单药疗法相当，但副作用更小。大剂量单药疗法的一个优点是，它可以更有效地缩小子宫体积，这与GnRH激动剂的效应类似，但会出现更多性腺功能减退症状。临床试验数据显示，口服GnRH拮抗剂复方制剂可有效减轻月经过多（减轻50%~75%）、疼痛（减轻40%~50%）和子宫增大相关症状，同时可略减小子宫体积（子宫体积减小约10%），且副作用较小（<20%的参与者会出现潮热、头痛和恶心症状）。口服GnRH拮抗剂联合疗法的疗效与子宫肌瘤疾病的程度（肌瘤的体积、数量或位置）、是否合并子宫腺肌病或其他限制手术疗法的因素无关。口服GnRH拮抗剂复方制剂目前在美国获准使用24个月，在在欧盟获准无限期使用。但是，这些药物未被证明具有避孕作用，对于许多人而言，这限制了长期用药。评估relugolix联合疗法避孕作用的临床试验正在进行中（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04756037）。在许多国家，选择性孕激素受体调节剂是一种药物治疗方案。然而，人们担忧虽然很少发生但很严重的肝毒性，这限制了此类药物的接受度和供应。美国尚未批准任何选择性孕激素受体调节剂用于治疗子宫肌瘤。目前已开发出多种手术方法，可在不实施子宫切除术的情况下减少月经量、减小肌瘤体积、提高生活质量。有关子宫肌瘤体积和位置的信息对于选择经宫颈手术和经腹手术非常重要。一般而言，较小的1型至4型子宫肌瘤（位于黏膜下至壁内）可采用经宫颈手术（图2）。任何类型的较大肌瘤或较小的浆膜下肌瘤（5、6和7型）需采用经腹手术（图3）。在宫腔镜子宫肌瘤切除术中，临床医师经宫颈置入小型内镜，在直视下切除国际妇产科医学联合会0、1和2型子宫肌瘤，并经宫颈清除碎片。双极切除器或宫腔内粉碎器会产生组织碎片（图A）。经宫颈射频消融术是经宫颈进行，在子宫内超声引导下使用靶向射频能量造成凝固性坏死（图B）。肌瘤未被切除，但会逐渐缩小。磁共振成像（MRI）引导的聚焦超声消融术无需切开腹壁即可进行（图A）。利用MRI引导和热反馈，将超声能量靶向子宫肌瘤。肌瘤未被切除，但会逐渐缩小。腹腔镜射频消融术通过腹壁上的两个或三个腹腔镜切口进行（图B）。在术中超声引导下，通过射频能量靶向消融肌瘤，使其发生凝固性坏死，从而缩小肌瘤。子宫动脉栓塞术的手术方法是将导管经皮插入股动脉或桡动脉，并在透视引导下将栓塞颗粒送入子宫动脉（图C）。随着时间推移，肌瘤会因缺血坏死和重吸收而逐渐缩小。子宫肌瘤切除术的手术方法是通过子宫浆膜切口将肌瘤切除，可采用腹腔镜手术（图D）或开腹手术（未显示）。疗效证据最丰富的手术是子宫动脉栓塞术，它采用微创介入导管，在透视引导下，将栓塞颗粒直接送入两条子宫动脉；该手术会导致肌瘤缺血性梗死，从而减少月经量、疼痛和子宫增大相关症状。子宫动脉栓塞术比较普及。一项随机试验显示，在改善生活质量方面，子宫肌瘤切除术优于子宫动脉栓塞术，但这两种手术均可明显缓解症状，尽管试验中没有设立假治疗作为比较对象（表2）。* 健康相关生活质量根据子宫肌瘤症状-生活质量问卷（Uterine Fibroid Symptoms–Quality of
Life questionnaire）确定。评分范围是0~100分，评分较高表示生活质量较好。† 症状严重程度评分根据子宫肌瘤症状-生活质量问卷确定。评分范围是0~100分，评分较低表示症状较轻。‡ 关于子宫动脉栓塞术的随机对照试验包括FEMME（栓塞术或子宫肌瘤切除术治疗子宫肌瘤的效应评估，Fibroids with
Embolization or Myomectomy to Measure the Effect）试验（子宫动脉栓塞术 vs. 子宫肌瘤切除术）、Mara等的试验（子宫动脉栓塞术 vs. 子宫肌瘤切除术）、EMMY（栓塞术 vs. 子宫切除术）试验（子宫动脉栓塞术 vs. 子宫切除术）、FIRSTT（子宫肌瘤干预：减少当前和未来症状）试验（子宫动脉栓塞术 vs. 聚焦超声消融术）、REST（栓塞术 vs. 手术治疗子宫肌瘤的随机试验）试验（子宫动脉栓塞术 vs. 手术治疗）以及Ruuskanen等的试验（子宫动脉栓塞术 vs. 子宫切除术）。§
Laughlin-Tommaso等在一项随机对照试验中比较了聚焦超声消融术与子宫动脉栓塞术。¶ 关于腹腔镜射频消融术的随机对照试验包括Hahn等、Yu等、Kramer等和Rattray等的试验（射频消融术 vs. 腹腔镜子宫肌瘤切除术）以及Meng等的试验（射频消融术 vs. 高强度聚焦超声消融术）。目前尚缺乏关于经宫颈射频消融术的随机对照试验数据。利用能量造成凝固性坏死，从而缩小单个肌瘤的手术包括聚焦超声消融术（利用MRI或超声引导）和射频消融术（利用腹腔镜或经宫颈超声引导）。这些干预措施可减轻月经过多和子宫增大相关症状。然而，与子宫动脉栓塞术可以同时治疗所有肌瘤不同，这些疗法需要靶向每个肌瘤进行单独治疗，而且这些疗法不如子宫动脉栓塞术普及。子宫肌瘤射频消融术可与其他手术同时进行，如子宫内膜异位症腹腔镜切除术或0型子宫肌瘤宫腔镜切除术。对所有微创手术进行比较的随机对照试验数据有限（表2）。子宫肌瘤切除术仍然是许多患者的选择，但它最常用于积极尝试怀孕的患者或肌瘤非常大，仅仅缩小体积不足以治疗疾病的患者。由于我们拥有关于子宫肌瘤切除术的长期经验，因此大多数指南建议采用切除子宫肌瘤的手术，而不是缩小子宫肌瘤的疗法，目的是尽可能改善患者生育能力。然而，子宫肌瘤切除术往往导致患者日后不得不进行剖宫产，而剖宫产本身会增加与妊娠相关的致病率。所有外科手术和介入疗法都面临的一个主要局限性是子宫肌瘤复发率很高，约有50%的患者会在子宫肌瘤切除术后5年内出现新发肌瘤。但是，并非所有新发子宫肌瘤都有症状，尤其是在接近更年期的患者中。根据手术方法、患者年龄、肌瘤程度和症状的不同，接受再干预的患者比例也不同，一般而言，在治疗后5年内，接受再干预的患者比例最高可达33%，45岁以上患者的这一比例低于45岁或45岁以下患者。迄今尚未开展长期随访研究。虽然患者可以接受多种保留子宫的干预，但子宫切除术是最常用的治疗方式。最近一项针对商业保险人群的研究显示，在因子宫肌瘤接受子宫切除术的患者中，有近60%既往未接受过保守治疗。虽然子宫切除术历来被视为子宫肌瘤的根治疗法，但有关合适替代疗法结局的新数据显示，这些替代疗法在控制月经过多方面可能与子宫切除术效果相似。与其他替代疗法相比，子宫切除术的缺点包括围手术期风险和输卵管切除术（如果它是手术的一部分）。在本世纪初之前，在行子宫切除术的同时切除双侧卵巢是一种常见手术，而本世纪初的大型队列研究显示，与行子宫切除术并且保留卵巢相比，切除双侧卵巢会增加死亡、心血管疾病、痴呆症和其他疾病的风险。此后，输卵管切除术的手术率有所下降，而子宫切除术的手术率却没有下降。多项研究表明，即使保留双侧卵巢，子宫切除术后患心血管疾病、焦虑症、抑郁症和死亡的风险仍大大增加（表S2）。接受子宫切除术时年龄≤35岁的患者面临的风险最大。在上述患者中，在中位22年随访期间，接受过子宫切除术的女性与未接受过子宫切除术的女性相比，前者患冠状动脉疾病的风险（对混杂因素进行校正后）是后者的2.5倍，患充血性心力衰竭的风险是后者的4.6倍。与未接受过子宫切除术的女性相比，在40岁前接受子宫切除术并保留卵巢的患者死亡率高出8%~29%。然而，与未接受过子宫切除术的女性相比，接受过子宫切除术的患者有更多合并症，如肥胖、高脂血症或手术史，而且由于这些研究为观察性研究，因此无法确认因果关系。尽管各项研究均对这些固有风险进行了控制，但可能仍存在未测量的混杂因素。对于考虑接受子宫切除术的患者，医师应向其说明这些风险，因为许多子宫肌瘤患者可选择侵入性较小的替代疗法。目前尚无针对子宫肌瘤的一级或二级预防策略。流行病学研究发现了与子宫肌瘤患病风险降低相关的各种因素，包括：多吃水果和蔬菜，少吃红肉；经常运动；控制体重；维生素D水平正常；成功活产；使用口服避孕药；以及长效孕激素制剂。有必要开展随机对照试验，以确定改变这些因素可否降低风险。最后，研究提示，压力和种族主义可能是导致在子宫肌瘤方面存在健康不公的原因之一。子宫肌瘤医学领域存在许多尚未满足的需求，包括风险预测模型、分期系统、比较治疗效果的大型随机临床试验以及一级和二级预防方法。此外，子宫肌瘤治疗历来被认为仅限于妇科，而在初级医疗机构进行早期筛查和治疗有可能最大限度降低发病率和不必要的子宫切除术手术率，因此有必要开展基于初级医疗机构的筛查试验。未来的研究领域应包括对有子宫肌瘤症状或子宫肌瘤明显家族史的年轻人（尤其是黑种人年轻人）进行筛查，以确定早期治疗可否降低远期风险（图4）。一项纳入1600名23~35岁黑种人的超声筛查研究显示，子宫肌瘤的基线患病率为23%。有症状的子宫肌瘤患者及早开始使用类固醇避孕药或口服GnRH拮抗剂复方制剂，有可能降低手术风险或缩小手术范围。最近的一项研究显示，患子宫肌瘤的黑种人患者未能在病程早期充分接受保留子宫的治疗，这凸显出我们在解决健康不公方面存在不足。通过行为和社会科学研究来了解和消除障碍，将是减少在子宫肌瘤治疗方面所存在健康不公的重要举措。美国妇产科医师学会和加拿大妇产科医师学会发布了治疗子宫肌瘤的实践指南和委员会意见。这两个组织都支持为患者提供个体化治疗，并考虑患者关于保留生育力或子宫、提高生活质量和减轻症状的愿望。这两个组织还建议将药物治疗作为有症状子宫肌瘤的一线疗法。适合采用介入疗法时，两个组织建议采用微创手术治疗有症状的子宫肌瘤，包括微创子宫切除术。我们的建议与这些指南一致。对于病例摘要中的患者，我们建议患者开始接受口服GnRH拮抗剂联合疗法，同时补充铁和复合维生素，如果希望怀孕或症状加重，我们还建议每年进行一次复查或提前进行随访。外科手术或介入治疗也可缓解症状，但这些方案会增加并发症风险。鉴于该患者优先考虑生育，因此只有活检证实恶性肿瘤的情况下，才适合行子宫切除术。对于已完成生育的患者，虽然子宫切除术可完全切除子宫肌瘤并不再有月经，但在向患者提供咨询和共同决策过程中，应讨论子宫切除术（即使保留卵巢）带来的远期风险。最好由初级医疗机构在子宫肌瘤患者病程早期做出诊断并采取药物治疗。参考文献
Stewart EA, and Laughlin-Tommaso SK. Uterine fibroids. N Engl J Med 2024;391:1721-33.
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