由于吻合口活检的灵敏度较低，尤其是对于前列腺特异性抗原（PSA）水平<1ng/mL的情况，在没有组织学证明的局部复发情况下，通常是基于生化复发（BCR）来决定是否进行挽救性放疗（SRT）。由于尚未证明对复发部位局部放射剂量增加能改善预后，因此向前列腺窝照射的剂量趋于一致。大多数患者还是在没有进行局部影像学检查的情况下接受SRT。

磁共振成像（MRI）能够检测出前列腺床部位的局部复发。MRI呈阳性的前列腺特异性抗原（PSA）阈值似乎在0.3至0.5 ng/mL之间；即便在PSA值较低的情况下，PSA的动力学也会影响MRI的阳性结果。

两项单中心研究发现，MRI阴性是挽救性放疗（SRT）失败的独立预测因素。相反，位于膀胱颈-尿道吻合口处的小体积（≤0.4cc）复发与挽救性放疗后的良好预后相关。最近推出了前列腺复发报告成像（PI-RR）系统，以在根治性前列腺切除术（RP）或放疗（RT）后生化复发（BCR）的背景下标准化MRI的解读。初步评估表明，该评分的可重复性良好。

胆碱PET/CT对局部复发的敏感性低于MRI，但可检测到更多的局部和远处转移。

在RP后发生BCR的患者中，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的检出率随PSA水平的升高而增加。PSMA PET/CT研究表明，即使在PSA水平较低的情况下，RP后复发的大部分病灶也位于前列腺窝之外。与单独使用⁶⁸Ga-PSMA PET/CT相比，结合⁶⁸Ga-PSMA PET和MRI可能提高局部复发的检出率。

EMPIRE-1是一项单中心、开放标签、II/III期随机对照试验（RCT），纳入了365名在根治性前列腺切除术（RP）后PSA可检测但常规影像学检查结果为阴性的患者。这些患者被随机分配至仅接受常规影像学检查指导的放疗（RT）组，或常规影像学检查加¹⁸F-氟西洛芬-PET/CT组；PET/CT组中有M1的患者（n=4）被排除。对于临床N1期（cN1）的患者，进行了盆腔淋巴结照射，但未对转移灶进行加量照射。在中位随访3.5年后，PET/CT组与更长的无事件生存期显著相关（风险比[HR]：2.04，95%CI：1.06~3.93，p=0.0327）。

在放疗（RT）后出现生化复发（BCR）的患者中，若活检是在初始治疗后18~24个月进行的，则活检结果是预后的主要预测因素。考虑到局部挽救性治疗方案的并发症，在治疗患者之前，有必要获得局部复发的组织学证据。

磁共振成像（MRI）在识别局部复发方面取得了优异成果，可用于活检定位和指导局部挽救性治疗，尽管它可能会略微低估局部复发的体积。前列腺特异性膜抗原PET/CT也能检测出放疗后的局部复发，且PSMA PET/CT与MRI之间的一致性高度提示癌症复发。

本节译制专家：复旦大学附属华山医院  刘晟骅

---

---

生化复发情况下的影像学证据总结

在BCR患者中，影像学可以检测到局部复发和远程转移，但检测敏感性取决于PSA水平。在RP后，PSMA PET/CT是PSA低水平(<0.5ng/mL)下敏感性最高的影像方式，有助于区分局限于前列腺窝复发的患者和远处转移的患者，这可能会影响术后SRT的设计和使用。在RT后，MRI在检测局部复发和指导前列腺活检方面显示出优异的结果。

考虑到RT后局部挽救治疗的高发病率，对于局部复发且适合这些挽救治疗的患者，必须排除远处转移。胆碱、氟昔洛韦或PSMA PET/CT可用于检测这些患者的转移，但对于这种适应症，PSMA PET/CT似乎是最敏感的技术。

生化复发患者影像学证据和指南总结

5. 仅PSA复发的治疗

基于有限的证据，RP或RT后仅PSA复发的时机和治疗方式仍有争议。

根治性前列腺切除术后仅PSA复发的治疗

1.根治性前列腺切除术后仅PSA复发的补救性放疗(cTxcN0M0，无PET/CT)

早期SRT为RP后PSA升高的患者提供了治愈的可能性。Boorjian等人报道，在856名接受SRT的患者与1801名未接受SRT的患者的比较中，SRT降低了75%的系统进展风险。RAVES和RADICAL试验评估了RP后PSA水平超过0.1-0.2 ng/mL的患者接受SRT，结果显示5年无BCR和BCR生存率均为88%。

Tilki等人展示了对1832例BCR患者进行配对分析的结果，32.9%(n=603)的患者接受了无ADT的SRT，1229例(67.1%)采用了观察策略。中位随访时间为95.9个月。中位总SRT剂量为70.2Gy。在1:1倾向性评分匹配后，RP后15年，SRT组和无放疗组（noRT）的无转移生存率（MFS）分别为84.3%和76.9%（p<0.001），总生存率（OS）分别为85.3%和74.4%（p=0.04）。

BCR的PSA水平被证明具有预测性。在PSA水平上升至>0.5ng/mL之前接受治疗的患者中，超过60%的患者将达到无法检测到的PSA水平，相应地有约80%的几率在五年后无进展。一项对635名在RP后随访且经历BCR和/或局部复发的患者进行回顾性分析，这些患者在BCR后两年内未接受任何挽救治疗（n=397），或仅接受SRT（n=160），结果显示SRT与未接受挽救治疗的患者相比，PCa特异性生存率增加了3倍（p<0.001）。挽救性放疗已被证明主要对PSA-DT短患者有效。

在一项包括25551名患者的回顾性多中心研究中，这些患者在RP后最多有一个高风险因素（ISUP等级4-5或pT3/4），在PSA水平高于0.25ng/mL时启动sRT与增加的全因死亡率（ACM）风险相关。经过六年的中位随访，PSA水平>0.25ng/mL接受sRT的患者与PSA≤0.25 mg/mL接受sRT的男性相比，ACM风险显著增高（调整后的风险比（AHR）1.49；95%CI：1.11-2.00；P=0.008）。SRT概况见表6.4.3。

EAU BCR定义已经过外部验证，可能有助于个体化治疗决策。尽管有挽救性放疗的指征，但“等待和观察”策略仍然是EUA BCR“低风险”组的一个选择。

虽然生化进展已被广泛接受为前列腺癌复发的替代标志；但转移性疾病、疾病特异性生存率（DSS）和总生存率（OS）是更有意义的终点，以支持临床决策。关于BCR影响RP后的SR和荟萃分析报告指出，SRT有利于OS和和前列腺癌特异性死亡率（PCSM）。

特别是，对于RP后PSA动力学快速且PSA临界值为0.4ng/mL的患者，应开始进行SRT。一项国际多机构RCT汇总数据分析表明，就对OS的影响而言，无转移生存期（MFS）是最有效的替代终点。表6.4.4总结了SRT后临床终点的最新研究结果。

虽然生化进展现在被广泛接受为前列腺癌复发的替代标志物；但转移性疾病的特异性和OS是支持临床决策的更有意义的终点。一项关于RP后BCR影响的SR和荟萃分析报告称SRT有利于OS和PCSM。特别是对于RP后PSA动力学快速且PSA截止值为0.4ng/mL的患者，应启动SRT。一项国际多机构的随机对照试验汇总数据分析表明，就对OS的影响而言，MFS是最有效的替代终点。表6.4.4总结了近期关于SRT术后临床终点的研究结果。

表6.4.3：前列腺切除术后补救性放疗的选定研究，根据补救性放疗前PSA水平进行分层* (cTxcN0M0，无PET/CT)

*雄激素剥夺疗法会影响“生化无疾病证据(bNED)”或“无进展生存期”的结果。为了便于比较，卡普兰-迈耶图中的5年bNED/PFS读数也包括在内。

ADT=雄激素剥夺疗法；bNED=生化上无疾病迹象；FU=跟进；mo=月；n=患者人数；PFS=无进展生存期；PSA=前列腺特异性抗原；SRT=补救性放疗；yr=年份。

表6.4.4：报告SRT后临床终点的选定研究(cTxcN0M0，无PET/CT)(大多数纳入的患者未接受ADT)

ADT=雄激素剥夺疗法；DM=远处转移；DSM=特定疾病死亡率；FU=跟进。Mo=月；n=患者人数；OS=总存活率；PSA=前列腺特异性抗原；SRT=补救性放疗。

RTOG 9601的数据表明，在挽救性放疗（SRT）中增加两年比卡鲁胺（150 mg/天）治疗可改善癌症特异性生存率（CSS）和总生存率（OS）。根据GETUG-AFU 16的数据，使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物进行6个月的治疗也可以显著改善10年生化复发率（BCR）、生化无进展生存期（PFS）以及轻度改善无转移生存期（MFS）。然而，挽救性放疗联合戈舍瑞林或安慰剂治疗的疾病特异性生存率（DSS）和总生存率相似。

此外，Pollack等人报告了一项随机3臂III期试验（NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT）的结果，该试验将6个月的GnRH类似物治疗添加到前列腺床挽救性放疗（PBRT）中（第2组），并与单独挽救性放疗（第1组）或前者联合挽救性放疗和盆腔淋巴结放疗（PLNRT）（第3组）进行了比较。主要终点是5年后的无进展生存期（FFP）。

然而，在SPPORT试验中，采用了Phoenix定义（Phoenix Definition）的生化进展标准（即用于确定性放射治疗的最低点+2ng/mL），而不是常用的（但缺乏明确证据支持）最低点+0.2的标准，这将导致对进展的诊断时间推迟。

在对存活患者进行的中位随访时间为8.2年的情况下，第3组（87.4%）的无进展生存期显著增加，与第2组（81.3%）（p=0.0027）和第1组（70.9%）（p<0.0001）相比均有显著差异。第2组与第1组之间的差异也显著（p<0.0001）。第3组的远处转移发生率最低，且低于第1组（仅接受前列腺床挽救性放疗，风险比HR: 0.52），与前列腺癌死亡率相似（HR: 0.51）。然而，在总生存率方面并未观察到显著差异。第3组出现急性和晚期副作用的风险均显著较高。

因此，额外进行盆腔淋巴结放疗的作用尚不明确，应在包括PSMA PET-CT在内的随机对照试验（RCTs）中进一步验证。表6.4.5提供了这三个RCTs的概述。

这些RCTs支持将雄激素剥夺疗法（ADT）添加到挽救性放疗中。然而，在解释这些数据时，必须记住RTOG 9601试验使用了过时的放射剂量（<66 Gy）和技术。关于患者风险特征的问题，即是否提供联合治疗以及最佳组合（促性腺激素释放激素类似物或比卡鲁胺）的问题，至今仍未解决。欧洲泌尿外科学会的生化复发率（BCR）风险分类可能在这方面提供指导。

其中一项RCT报告了总生存率的改善（RTOG 96-01），而另一项（GETUG-AFU 16）则报告了无转移生存率（MFS）的改善。但由于方法上的差异以及与随访和风险相关的因素，目前尚不清楚哪些患者应接受ADT治疗、哪种类型的ADT治疗以及治疗时间应多长。

对于进一步进展风险较高的男性（例如，PSA≥0.7ng/mL且Gleason评分≥8），挽救性放疗联合两年ADT治疗可能有益；对于风险较低的男性（例如，PSA<0.7ng/mL且Gleason评分=8），挽救性放疗联合六个月ADT治疗可能就足够了。低风险特征的男性（PSA<0.5ng/mL且Gleason评分<8）可能仅接受挽救性放疗治疗即可。在PSA为0.61至1.5的男性亚组分析（n=253）中，与抗雄激素分配相关的总生存率有所改善（风险比[HR]: 0.61，95%CI: 0.39–0.94）。

在接受早期挽救性放疗（PSA 0.6ng/mL，n=389）的患者中，总生存率没有改善（HR: 1.16，95%CI: 0.79–1.70），但其他原因导致的死亡率增加（次分布风险比HR: 1.94，95%CI: 1.17–3.20，p=0.01），并且晚期3-5级心脏和神经毒性副作用的发生率增加（比值比[OR]：3.57，95%CI: 1.09–15.97，p=0.05）。

这些结果表明，挽救性放疗前PSA水平可能是抗雄激素治疗与挽救性放疗结果的预后生物标志物。在接受晚期挽救性放疗（PSA>0.6ng/mL）的患者中，激素治疗（HT）与改善的结局相关。在接受早期挽救性放疗（PSA<0.6ng/mL）的男性中，长期抗雄激素治疗与总生存率的改善无关。

一项关于激素治疗（HT）与挽救性放疗联合益处的系统回顾（SR）建议，根据挽救性放疗前PSA水平（<0.5、0.6–1、>1ng/mL）、切缘状态和ISUP分级对患者进行风险分层，以此作为个体化治疗的框架。

表6.4.5：比较挽救性放疗联合雄激素剥夺疗法与单独挽救性放疗的随机对照试验

ADT=雄激素剥夺疗法；DM=远处转移；DSM=疾病特异性死亡率；PFS=无进展生存期；FFP=无进展自由期；FU=随访；LHRH=促黄体生成素释放激素；MFS=无转移生存期；OS=总生存率；PFS=无进展生存期；mo=月；n=患者人数；RT =放疗；yr=年；PBRT=前列腺床放疗；PLNRT =盆腔淋巴结放疗。

在前列腺癌中，对于pN0期（即无淋巴结转移）的“临床靶区”（clinical target volumes, CTVs）以及存在正常组织并发症风险的器官，已经进行了多种尝试来定义其共同轮廓。然而，鉴于技术和剂量限制的差异，尚未达成令人满意的共识。在接受全骨盆短期放疗（±雄激素剥夺治疗，ADT）的患者中，据报道生化无进展生存期（PFS）有所改善，但总无进展生存期（MFS）并未延长，但这一优势必须与可能的副作用相权衡。这一观点得到了SPPORT试验（NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT）数据的支持，但仍然存在争议。

最佳放疗剂量尚未明确界定，但至少应为前列腺窝64Gy（±精囊腺底部，这取决于根治性前列腺切除术后的病理分期）。在一项系统回顾（Systematic Review, SR）中，放疗前的PSA水平和放疗剂量均与生化复发（BCR）相关，显示无复发生存率每增加0.1ng/mL的PSA水平就会下降2.4%，而每增加1Gy的放疗剂量则会提高2.6%的无复发生存率，这表明应在尽可能低的PSA水平下给予超过70Gy的治疗剂量。pT分期、切缘状态和ISUP分级组以及挽救性放疗时的PSA水平似乎定义了生化进展、转移和总死亡率的风险。

在一项针对894例淋巴结阴性前列腺癌患者的研究中，根据他们挽救性放疗前的PSA水平（<0.1、0.1–0.2、0.2–0.4和>0.4ng/mL）和ISUP分级组（<1 vs. 2/3 vs. >4）将患者分为12个风险组，并给予64至>74Gy的剂量。更新后的Stephenson列线图将放疗（SRT）和雄激素剥夺治疗（ADT）剂量作为生化失败和远处转移的预测因素纳入其中。

已发表了两项随机对照试验（表6.4.6），在SAKK试验中，有57%的患者接受了调强放疗（IMRT）加影像引导放疗（IGRT），而在中国的一项试验中，所有患者都接受了这种治疗。在随机分组前，没有患者接受过PSMA PET/CT检查。这两项试验的主要终点是“无生化进展生存期”，但该终点并未因剂量的增加而显著改善。

然而，在中国的这项试验中，亚组分析显示，对于Gleason评分为8-10的前列腺癌患者，该终点有显著改善（79.7% vs. 55%，p=0.049）。在该试验中，患者接受了辅助放疗（ART）或短期放疗，且患者数量相对较少（n=144）。目前，似乎很难就最佳总放疗剂量得出最终结论，需要等待更长时间的随访结果。

在一项针对323名生化复发（BCR）患者的多中心前瞻性研究中，与传统分期相比，PSMA PET/CT改变了62%的患者的治疗意图。这是由于显著减少了疾病复发部位未知的患者比例（从77%降至19%，p<0.001），并且显著增加了转移性疾病的患者比例（从11%增至57%）。

在一项针对119名PSA较低（<0.5ng/mL）的生化复发（BCR）患者的前瞻性研究中，报告显示30.2%的患者改变了原定的治疗方案；然而，对于最终结果的影响尚无数据。

在另一项针对272名RP后早期生化复发的前列腺癌患者的前瞻性研究中，68Ga-PSMA PET/CT可以在低PSA值（0.2–1ng/mL）的情况下指导进一步的治疗决策（例如，局部治疗与系统治疗）。

一项单中心研究回顾性评估了164名PSA水平<0.5ng/mL且在RP后PSA升高的患者，这些患者接受了PSMA PET/CT成像。在接受SRT的PSMA PET/CT阴性患者中，85%（27例中的23例）显示出治疗反应，而在未接受治疗的患者中，65%（34例中的22例）PSA进一步升高。在PSMA发现病变局限于前列腺窝的36/99名患者中，83%（36例中的29例）对SRT有反应。因此，PSMA PET/CT可能将男性分为对SRT反应高组（阴性结果或复发局限于前列腺）和反应差组（阳性淋巴结或远处疾病）。

一项多中心回顾性研究评估了RP后接受SRT治疗BCR且PET/CT上无远处转移性疾病迹象的患者。经过病例对照匹配，分析了两组患者（每组n=108），分别在SRT前接受和未接受PSMA PET/CT治疗。在没有PSMA PET/CT的队列中，23名患者（21%）在SRT后一年出现BCR，而SRT前接受PSMA PET/CT再分期的患者中仅有9名（8%）出现生化复发（p=0.007）。研究发现，对于RP后出现BCR并接受前列腺窝SRT的患者，PSMA-PET/CT与肿瘤学结果改善有关。

值得一提的是，在这项研究中，PSMA组的生物有效放射剂量中位数显著高于历史队列（分别为70Gy vs. 66Gy，p<0.001）。然而，在SAKK 09/10随机III期试验中（所有患者在SRT前均未接受PET-CT），对前列腺床进行64 Gy或70Gy的SRT后，未使用HT治疗的患者在 SRT后生化进展率并无显著差异。因此，这种施用辐射剂量的差异是否影响了两组的结果值得怀疑。由于没有包括SRT前PET-CT的前瞻性III期数据（尤其是没有针对PCa特定生存率或OS的数据），因此必须确认这些结果才能提供建议。

一项单中心开放标签、II/III期随机对照试验（EMPIRE-1）评估了18F-氟环丙沙星PET/CT与常规成像相比在SRT中的作用。365名RP后可检测到PSA，但常规成像结果阴性，随机分配接受仅以常规成像指导的放射治疗（RT）或常规成像加PET/CT指导的放射治疗（RT）；PET/CT组中有M1疾病的患者（n=4）被排除在外。cN1患者接受了骨盆淋巴结的放疗，但未对转移灶进行强化治疗。中位随访时间为3.5年。在调整分析中，PET/CT研究组与无事件生存率显著相关（HR：2.04，95%CI：1.06–3.93，p=0.0327）。

放射标记的PSMA PET/CT越来越多地作为一种诊断工具，用于评估接受过根治性治疗BCR患者的转移性疾病负荷。一项包含30项研究和4476名患者的综述显示，在重新分期中，盆腔淋巴结（LN）转移的总体阳性率估计为38%，而盆腔外淋巴结转移的总体阳性率为13%。研究证明，PSMA PET/CT的阳性率被证明会随着PSA值的增加而提高。这项综述的结果显示，68Ga-PSMA在晚期前列腺癌中的高灵敏度和特异性，病灶分析的灵敏性和特异性分别为75%和99%。

一项大型回顾性国际研究纳入了淋巴结复发的前列腺癌患者（cN1和M1a），这些患者在接受多模式治疗（手术和术后放疗）后PSA出现进展。研究的目的是比较标准治疗（SOC）与淋巴结转移灶定向治疗（MDT）。淋巴结MDT组的癌症特异性生存率（CSS）显著优于SOC对照组（5年生存率分别为98.6% vs.95.7%，p<0.01）。

另一项回顾性研究比较了立体定向放疗（SBRT）与选择性淋巴结放疗（ENRT）在淋巴结寡转移性前列腺癌（n=506，其中365例为N1盆腔复发）的治疗效果。中位随访36个月后，结果显示，ENRT组（n=197）的淋巴结复发率显著低于SBRT组（n=309），分别为2% vs. 18%（p<0.001）。在多变量分析中，复发时有一个淋巴结的患者在ENRT后的调整后无转移生存期（MFS）更长（HR：0.50，95%CI：0.30–0.85, p=0.009）。盆腔淋巴结复发的趋势高于盆腔外淋巴结复发（p<0.001）。对于有两个或更多（盆腔外）淋巴结的患者，调整后的MFS无显著差异（HR：0.92，95%CI：0.54–1.59，p=0.8）。在这些情况下，立体定向消融放疗（SABR）应仅在前瞻性队列或临床试验中对经过严格筛选的患者使用，然后才能提出任何建议。对于M1患者的MDT，请参见第6.4.7节。

本节译制专家：金华市中心医院  胡洋

复发性骨盆淋巴结转移的外科治疗已成为一些回顾性分析和系统评价的研究焦点。既往报道接受挽救性淋巴结清扫术患者的5年无生化复发（BCR）生存率在6%到31%之间，5年OS接近84%。生化复发率与患者行挽救性手术时的PSA水平以及阳性淋巴结的位置和数量相关。挽救性淋巴结清扫术后放疗（RT）可改善BCR率。

一项纳入189例接受挽救性淋巴结清扫患者的多中心回顾性研究发现患者长期预后比先前报道的短期随访结果更差，10年无生化复发存活率仅为11%。挽救性淋巴结清扫术后有PSA反应良好以及术后6个月内接受ADT治疗的患者死亡风险降低。大多数患者（81%）接受了胆碱PET治疗且挽救性淋巴结清扫时的中位PSA为2.5ng/mL。

在一项队列研究结果显示PSMA-放射引导（PSMA-RGS）下挽救性淋巴结清扫术患者的2年无BCR生存率为32%。在多变量分析中，术前PSA较高、较多的PSMA阳性病灶、盆腔和腹膜后多发病灶以及术前影像发现腹膜后病变是PSMA-RGS后BCR的独立预测因素。关于挽救性淋巴结清扫（包括辅助放疗）的肿瘤学价值仍然缺乏高水平证据。

👇

★ 启程医路  携手前行 ★

点击了解

▼

为了方便泌尿男科医生交流、分享，

学习联盟特意搭建了学习联盟微信群，

欢迎扫码获取入群方式！