2024版EAU指南 | 前列腺癌的综合治疗方法

雄激素剥夺可以通过以不同方式抑制睾丸雄激素的分泌来实现。这可以与在其受体水平上抑制循环雄激素的作用相结合，这被称为使用传统抗雄激素的完全（最大或全部）雄激素阻断（CAB）。

睾酮激素的去势水平<50ng/dL（1.7nmol/L），这是40多年前睾酮激素测试不太敏感时定义的。目前的方法表明，手术去势后的平均值为15ng/dL。因此，更合适的水平应定义为<20ng/dL（<0.7nmol/L）。该定义很重要，因为与50ng/dL相比，睾酮水平较低时反复观察到更好的结果。然而，监管机构和临床试验中考虑的去势水平仍然是<50ng/dL（1.7nmol/L）。

双侧睾丸切除术或包膜下睾丸切除术仍然被认为是ADT的主要治疗方式。这是一种简单、廉价和几乎无并发症的外科手术。它很容易在局部麻醉下进行，并且是达到去势水平的最快方法，通常在12小时内达到。由于其不可逆性，因此不能适用于间歇治疗。

雌激素治疗导致睾酮抑制，与骨质流失无关。早期的研究测试了几种剂量的口服己烯雌酚（DES）。由于严重的副作用，特别是血栓栓塞并发症，即使在较低剂量下，这些药物也不被视为标准一线治疗。雌激素贴片正在研究中。

长效LHRH激动剂是目前ADT的主要形式。这些LHRH的合成类似物在1、2、3、6个月或12个月的方式进行注射。第一次注射诱导促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的短暂升高，导致“睾酮激增”或“爆发”现象，在给药后2-3天开始，持续约一周。这可能导致有害的临床效应（临床病情进展），如骨痛增加、急性膀胱出口梗阻、梗阻性肾衰竭、脊髓压迫和高凝状态导致的心血管死亡。处于风险中的患者通常是那些患有大量症状性骨病的患者。

与抗雄激素联合治疗可降低临床发作的发生率，但不能完全消除风险。抗雄激素治疗通常持续4周，但抗雄激素治疗的时间和持续时间都没有强有力的证据。此外，预防“爆发”的长期影响尚不清楚。

长期暴露于LHRH激动剂导致LHRH受体下调，抑制LH和FSH分泌，从而抑制睾酮产生。去势水平通常在2-4周内获得。虽然各种化合物之间没有正式的直接比较，但它们被认为是同样有效的。由于缺乏高质量的试验，目前还没有关于LHRH激动剂和睾丸切除术之间生存率差异的报道。不同的产品在日常实践中需要考虑实际差异，包括储存温度，药物是否可以立即使用或需要重新配制，以及药物是否通过皮下或肌肉注射给药。

促黄体生成素释放激素拮抗剂立即与LHRH受体结合，导致LH、FSH和睾酮水平迅速下降，而不会出现任何闪烁现象。这些化合物的实际缺点是缺乏长效制剂，迄今为止，只有每月的制剂可用。地加瑞克(Dehydrolix)是LHRH拮抗剂。第一个月的标准剂量为240mg，随后每月注射80mg。大多数患者在第3天达到去势水平。

一项III期RCT比较了地加瑞克与亮丙瑞林每月1次,随访12个月，表明地莫司240/80mg的PSA PFS优于每月1次的亮丙瑞林。SR未显示激动剂和拮抗剂之间存在重大差异，并强调了12个月以上治疗数据的缺乏以及生存数据的缺乏。其相对于LHRH类似物的确切优越性仍有待证明。荟萃分析的短期随访数据表明，与激动剂相比，LHRH拮抗剂的使用与总体死亡率和心血管事件显著降低相关。另一方面，其他不良反应如性欲下降、潮热、勃起功能障碍、体重增加和注射部位反应在激动剂中较少见。

Relugolix是一种口服LHRH拮抗剂。在一项随机III期试验中，将其与LHRH激动剂亮丙瑞林进行了比较。主要终点为48周内持续睾酮抑制至去势水平。存在7.9个百分点的显著差异（95%CI：4.1-11.8），表明Relugolix的非劣效性和优效性。Relugolix组主要心血管不良事件的发生率显著较低（预先规定的安全性分析）。Relugolix已获得FDA和EMA批准用于激素敏感性PCa。

这些口服化合物根据其化学结构分类为：类固醇类：醋酸环丙孕酮（CPA）、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮；非类固醇类或纯抗雄激素：尼鲁米特、氟他胺和比卡鲁胺。

这两类都在受体水平上与雄激素竞争性结合。导致睾丸激素水平不变或略有升高。相反，类固醇抗雄激素具有孕激素特性，通过穿过血脑屏障导致中枢抑制。

这些化合物是羟孕酮的合成衍生物。它们的主要药理学副作用继发于去势（男性乳房发育非常罕见），而非药理学副作用是心血管毒性（CPA为4-40%）和肝毒性。

醋酸环丙孕酮是第一种获批的抗雄激素药物，但研究最少。它作为单一疗法的最有效剂量仍然未知。虽然CPA具有相对较长的半衰期（31-41小时），但它通常以两个或三个100 mg的分次剂量给药。在一项RCT中，与LHRH类似物相比，CPA的总生存期（OS）较差。

另一项样本量不足的RCT比较了CPA单药治疗与氟他胺在M1b期前列腺癌中的效果，在中位随访8.6年后，未发现无病生存期（DSS）和总生存期（OS）有任何差异。其他CPA单药治疗的研究方法的局限性而无法得出确切的结论。

本节译制专家：安徽医科大学附属宿州医院  张多兵

非甾体类抗雄激素如尼鲁他胺、氟他胺或比卡鲁胺等单药物治疗并不抑制睾酮的分泌，同时性欲、身体机能和骨密度（BMD）经常被保留。非雄激素相关的药理副作用因药物的不同而不同。比卡鲁胺比氟他胺和尼鲁他胺具有更好的安全性和耐受性。一般联合用药的剂量为50mg/天，单药治疗的剂量为150mg/天。

雄激素药理副作用主要是男性乳房发育（70%）和乳房疼痛（68%）。然而，与促黄体激素释放激素（LHRH）类似物和可能的LHRH拮抗剂相比，非甾体抗雄激素单药治疗提供了确切的骨保护作用。但这三种药物都有潜在的肝脏毒性（偶尔致命），需要定期监测肝功能。

一旦开始雄激素剥夺治疗（ADT），发展为去势抗性前列腺癌（CRPC）仅仅是时间问题。它被认为是通过两种机制介导的：雄激素受体（AR）非依赖性和依赖性的机制（见第6.5节-雄激素抵抗性前列腺癌）。在CRPC中，与雄激素敏感细胞相比，细胞内雄激素水平增加，并且观察到AR(雄激素受体)的过度表达，这表明了一种适应性机制，这促使了几种针对雄激素轴的新药物的研发。

在mCRPC中，醋酸阿比龙和恩扎鲁胺已获得批准。除了ADT，醋酸阿比龙、阿帕鲁胺和恩扎鲁胺已被FDA和EMA批准用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗。相关文件请参见EMA和FDA官网。最后，阿帕鲁胺、达罗他胺和恩扎鲁胺也已被批准用于高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）（nmCRPC）。

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂（它是17α-水解酶和17,20-裂解酶抑制剂的复合体）。醋酸阿比特龙通过抑制CYP17酶受体在肾上腺水平和癌细胞内的合成，显著降低了细胞内睾酮水平（内分泌机制）。它必须与强的松/泼尼松龙一起使用，以防止其引起的醛固酮增多症。

这些药物是一种新型的非甾体抗雄激素，与传统的非甾体抗雄激素相比，它们对AR受体具有更高的亲和力。此外，虽然以前的非甾体抗雄激素仍允许ARs转移到细胞核，同时可作为部分激动剂。但这三种药物能够阻止雄激素和受体融合，这些新药不仅阻止了AR向细胞核的转移，还抑制了任何可能的激动剂样活性。达罗他胺具有独特的结构特性，特别是在临床前期研究中，研究显示它不能通过血脑屏障。

紫杉醇衍生物促进微管的组装，抑制随后的脱聚，在有丝分裂间期促进有丝分裂纺锤体组装，进而破坏微管蛋白相互作用。

多西他赛以1:1结合ß-微管蛋白，利用其对微管蛋白解聚的抑制作用，表现出更强的动态不稳定性。它还通过线粒体肽通路激活NF-kB导致细胞凋亡。多西他赛对前列腺肿瘤有显著的活性。

卡巴他赛也通过与微管结合发挥作用阻止细胞有丝分裂并稳定肿瘤细胞。因此，这些细胞并不继续分裂。此外，它通过结合微管和微管分离的运动蛋白、动力蛋白来抑制雄激素受体。因此，雄激素受体的核易位被阻止。常见的副作用包括周围神经病变、肌肉疼痛、中性粒细胞减少和关节痛。

Poly（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）阻断ADP-核糖聚合酶（PARP），通过靶向选择含有BRCA基因和其他基因突变的癌细胞以及同源重组缺陷和高水平的复制，达到对治疗的敏感性。

由于一些DNA修复效应因子的致癌损失和不完整的DNA修复库，一些癌细胞依赖于某些DNA修复途径，如Poly（adp-核糖）聚合酶（PARP）相关的单链断裂修复途径。BRCA和PARP之间的相互作用是一种合成致死效应的形式，这意味着两个基因的功能同时缺失会导致细胞死亡，而任何单个基因的缺陷对细胞的影响都及其有限。前列腺癌的治疗在第6.5.8.1章节讨论。

AKT抑制剂是可靶向结合AKT的所有三种亚型的小分子，同时是PI3K/AKT通路的关键组成部分。在临床试验中，醋酸阿比特龙联合使用一种口服、高特异性的AKT抑制剂，对治疗肿瘤内免疫抑制蛋白PTEN缺失的患者的免疫组化中具有显著的活性。截止目前，还没有AKT抑制剂被批准。

检查点抑制剂靶向分子CTLA4、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）。对于具有微卫星不稳定-高/缺陷错配修复（MSI-H/dMMR）的晚期PCa患者，PD-1抑制剂帕博利珠单抗已经获得FDA的批准，但没有获得EMA的批准。这种药物的批准是基于肿瘤的生物学特征，而不是肿瘤的组织学来源。参见第6.6.2.1章节。

放射性药物治疗（RPT）是将放射性同位素传递到肿瘤相关的靶点，通过辐射诱导细胞凋亡。利用具有不同发射性质的放射性核素来传递辐射。最常用的放射性核素有β-粒子(¹⁷⁷Lu)、α粒子(²²³Ra，²²⁵Ac)。¹⁷⁷Lu具有理想的成像范围（100-200keV）、良好的半衰期（6.6天）和适当的β粒子能量进行治疗应用越来越广泛。β粒子的路径短（0.05-0.08mm）对邻近健康组织的毒性最小。这些特性使这种放射性核素能够用作治疗药物（相同的放射性核素可用于诊断和治疗目的）。然而，在任何RPT之前的基本要求是评估药物的靶向性，主要使用PET技术来显示肿瘤的表达和癌症的程度。¹⁷⁷Lu已被FDA批准用于治疗PSMA阳性且接受ARPI和紫杉类化疗的成年mCRPC患者。具体见第6.6.8章节。