2024版EAU指南 | 转移性前列腺癌的管理

所有可用的前瞻性数据均基于通过CT扫描或MRI和骨扫描对M1疾病的定义。新的、更精确的影像学对治疗和结果的影响尚未评估。

新诊断的转移性前列腺癌患者（同步mHSPC）在仅接受ADT治疗时的中位生存期约为50个月，然而，由于M1期人群的异质性，该数值存在较大差异。已有多个预后因素被建议用于评估生存期，包括骨转移的数量和部位、内脏转移的存在、ISUP分级、体能状态（PS）、初始PSA水平及碱性磷酸酶水平，但只有少数因素得到验证。

CHAARTED研究（广泛疾病的化疗-雄激素剥夺随机试验）引入了“疾病体积”作为潜在的预测因子（见表6.4.1），并在STAMPEDE研究中，通过对低体积/低负荷疾病患者亚组的充分分析，证明了前列腺放疗联合ADT在这些患者中的益处（见表6.4.1）。

“异时性”转移性疾病（原发肿瘤根治性局部治疗后）与“同时性”或“去新发”转移性疾病相比，预后一般更好。

基于一项大型SWOG 9346队列研究，ADT治疗七个月后的PSA水平被用于创建三种预后组别（见表6.4.2）。在CHAARTED研究中，ADT治疗七个月后PSA≤0.2ng/mL被证实是一个独立于多西他赛联合治疗的预后标志。同样，在LATITUDE研究中，ADT治疗六个月后PSA≤0.1ng/ml与长期预后相关。此外，对于接受ADT和阿帕他胺治疗的患者，PSA水平在治疗三个月时下降≥90%或PSA≤0.2ng/ml的患者，显示出更长的总生存期（OS）。

表6.6.2.1 CHAARTED研究中高体积与低体积的定义及LATITUDE研究中高风险与低风险的定义

注：淋巴结不被视为内脏转移。

表6.6.2.2 基于SWOG 9346研究的预后因素

原发性ADT治疗已成为标准治疗方案（SOC）超过50年。目前尚无关于特定ADT类型对肿瘤学结果有显著影响的高水平证据，无论是睾丸切除术、LHRH激动剂还是拮抗剂。睾丸切除术和LHRH拮抗剂能更快降低睾酮水平，因此对于有潜在脊髓压迫或其他癌症相关并发症风险的患者，应优先选择双侧睾丸切除术或LHRH拮抗剂。

一些研究和系统综述及meta分析表明，与LHRH激动剂相比，LHRH拮抗剂治疗的患者心血管副作用更少；因此，对于有心血管疾病或其他心血管危险因素的患者，如果选择药物去势，可以考虑使用拮抗剂。

根据Cochrane综述，比较旧一代非甾体类抗雄激素（NSAA）单药治疗与ADT（包括药物或手术），NSAA在总体生存率、临床进展、治疗失败和因不良反应导致的治疗中断方面表现较差。鉴于ADT联合治疗已成为标准疗法，NSAA单药治疗通常不被推荐。

有三篇独立综述和两篇meta分析研究了间歇性雄激素剥夺（IAD）治疗的临床疗效。所有综述均纳入了八项随机对照试验（RCT），其中仅有三项研究专门针对M1期患者。

迄今为止，SWOG 9346是针对M1b患者最大的IAD研究。在3,040名筛查患者中，只有1,535名患者符合纳入标准。这表明，只有约50%的M1b患者有可能成为IAD治疗的候选者，即那些PSA反应最好的患者。这是一项非劣效性试验，结果并不确定：实际的上限超出了预先设定的1.2的90%上限（HR: 1.1，CI: 0.99–1.23），未能达到预设的非劣效性标准。该研究未显示任何治疗组有显著的劣效性结果。然而，基于此研究，即使在高度选择的亚组中，IAD的生存劣效性也无法完全排除。间歇性ADT的使用已逐渐被持续性ADT联合治疗所取代，后者现已成为标准治疗方案。

尽管在激素敏感性转移性疾病患者中缺乏随机III期数据，但推荐在大多数患者出现症状前尽早治疗。

2019年一项Cochrane分析得出结论，早期ADT可能延长总体生存时间以及延缓前列腺癌死亡时间。由于该分析仅纳入了少数转移性患者，因此在该特定环境中早期ADT的获益尚未得到证实。所有测试激素敏感转移性疾病联合治疗的试验也包括了无症状患者。

唯一可能考虑延迟治疗的患者是那些强烈希望避免治疗相关副作用的无症状转移性患者。研究表明，不接受ADT的患者在延迟治疗中面临较高的症状发生风险，甚至有可能因前列腺癌死亡。这些数据是在未使用新一代影像技术的时代获得的。延迟治疗的晚期前列腺癌患者必须接受密切随访。另一种可能的例外情况是复发性寡转移性疾病患者，他们强烈希望推迟ADT的开始（见第6.4.7节）。

所有下述联合治疗均使用了持续性ADT，而非间歇性ADT。

系统综述显示，使用旧一代非甾体类抗雄激素（NSAA）的联合雄激素阻断（CAB）与单药治疗（手术去势或LHRH激动剂）相比，似乎提供了一个微小的生存优势（<5%）。然而，这种微小的生存优势必须与增加的副作用平衡。此外，新的联合治疗方案（见表6.4.3、6.4.4、6.4.5）更为有效，特别是恩杂鲁胺在一项III期试验中已证明其优于NSAA。最近的另一项试验显示，在高肿瘤负荷mHSPC患者中，使用瑞维鲁胺联合ADT与比卡鲁胺联合ADT相比，显著提高了总体生存率。因此，NSAA的联合治疗仅应在其他联合治疗不可用时考虑。

已有三项大型RCT研究。所有试验均将ADT单药治疗作为标准治疗方案（SOC），与ADT联合立即多西他赛（75mg/平方米，每三周一次，ADT开始后的三个月内进行）进行比较。所有三项试验的主要目标均为评估总体生存率（OS）。关键结果总结在表6.4.3中。

本节译制专家：重庆医科大学附属永川医院 张家模

表6.6.3：关键发现-激素治疗结合化疗

在GETUG 15试验中，所有患者都患有M1 PCa，要么是新诊断的，要么是在初级治疗后的。他们根据之前的治疗和Glass风险因素进行分层。在CHAARTED试验中，应用了相同的纳入标准，并根据疾病体积对患者进行分层（见表6.4.1）。

STAMPEDE是一项多臂多阶段试验，其中参考组（ADT单药治疗）包括1184名患者。其中一个实验组是多西他赛联合ADT（n=593），另一个是多西他赛联合唑来膦酸（n=593）。患者包括那些满足以下条件之一的患者：M1或N1，或以下三个标准中的两个：T3/4、PSA≥40ng/mL或ISUP分级组4-5。如果满足以下条件之一，还包括局部治疗后的复发患者：PSA≥4ng/mL且PSA-DT<6个月，或PSA≥20ng/mL、N1或M1。研究中没有根据转移病灶的体积（高/低体积）进行分层。

在这三项试验中，毒性主要是血液学的，大约有12-15%的3-4级中性粒细胞减少症，以及6-12%的3-4级发热性中性粒细胞减少症。研究表明，使用粒细胞集落刺激因子受体（G-CSF）可以减少发热性中性粒细胞减少症。使用G-CSF进行初级或二级预防应基于现有的指南。

在所有三项试验中，多西他赛均以标准剂量75 mg/平方米每三周使用一次，在CHAARTED和STAMPEDE试验中为六个周期，在GETUG-AFU-15试验中为最多九个周期。在GETUG-AFU 15和CHAARTED的亚组分析中，多西他赛联合ADT的益处在初次高肿瘤负荷转移性疾病的男性患者中最明显，而在STAMPEDE的事后分析中，无论肿瘤负荷如何，其效果都在同一范围内。

对于之前接受过局部根治性治疗的患者，添加多西他赛的效果不太明显，尽管这些患者的数量较少且事件发生率较低。包括这三项试验的系统评价和荟萃分析表明，多西他赛联合标准治疗（SOC）可以提高生存率。0.77的HR（95% CI：0.68–0.87，p<0.0001）转化为四年生存率的绝对提高9%（95%CI：5–14）。在纳入三项试验的个体参与者数据的系统评价和荟萃分析中，已经表明对于伴有晚期低肿瘤负荷疾病的患者，多西他赛联合ADT没有有意义的有益效果。有趣的是，在五年随访中，高肿瘤负荷和临床IV期疾病的患者观察到最大的绝对改善。

根据这些数据，多西他赛联合ADT被认为是初诊时出现转移的男性患者的一种标准治疗方法，前提是他们身体状况能够接受多西他赛治疗。最近两项大型第三阶段研究现在表明，通过在ADT和多西他赛的基础上添加ARPI可以提高OS率。因此，如果没有任何ARPI可用或所有可用ARPI都是禁忌症时，才应考虑单独将多西他赛添加至ADT（见第6.4.4.2.3节）。

在两项大型RCT（STAMPEDE，LATITUDE中，研究了在mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）男性患者中，将阿比特龙（每日1000mg）加泼尼松（每日5mg）联合ADT的情况（见表6.4.4）。两项试验的主要目的是改善总生存期（OS）。这两项试验都显示出了显著的OS获益。

在只包含新诊断的高风险转移患者的LATITUDE试验中，HR达到了0.62（0.51-0.76）。STAMPEDE中的风险比（HR）与整体患者人群（转移和非转移）中的0.63（0.52-0.76）非常相似，转移患者亚组中的HR为0.61。虽然只有高风险患者被纳入LATITUDE试验，但来自STAMPEDE的事后分析显示，无论风险或肿瘤负荷类别如何，获益都是一样的。

所有次要目标，如无进展生存期（PFS）、至影像学进展的时间、至疼痛出现的时间或至开始化疗的时间，都支持联合治疗。与单独使用雄激素剥夺治疗（ADT）相比，ADT联合新型内分泌治疗（AAP）在治疗相关死亡率方面没有观察到差异（风险比：1.37[0.82–2.29]）。然而，接受联合治疗的患者死亡人数是单独接受ADT治疗患者的两倍。

在STAMPEDE试验中，由于联合治疗组的毒性反应，20%的患者停止治疗，相比之下，LATITUDE试验中这一比例为12%。基于这些数据，对于初次就诊时即出现转移的男性患者，应将AAP（雄激素剥夺治疗）联合ADT（去势治疗）作为标准治疗，前提是他们身体状况足够良好，能够接受药物治疗。

在三项大型随机对照试验（TITAN、ARCHES和 ENZAMET）中，研究了在患有mHSPC的男性中，将雄激素受体拮抗剂添加到ADT中。在ARCHES试验中，主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。在主要分析中，恩扎卢胺和ADT联合治疗显著提高了rPFS，风险比（HR）为0.39（0.3-0.5）。大约36%的患者病情为低负荷；约25%的患者接受过局部治疗，18%的患者接受过之前的多西他赛治疗。在最终预设分析中关键的次要终点OS显著提高，HR为0.66（0.53-0.81），rPFS的显著获益得以维持，HR为0.63（0.52-0.76）。

在ENZAMET试验中，主要终点是OS。与ADT联合非甾体抗雄激素相比，在第一阶段分析中，恩扎卢胺联合ADT显著提高了OS，HR为0.67（0.52-0.86）。大约一半的患者接受了同时的多西他赛治疗；约40%的患者接受过之前的局部治疗，约一半的患者病情为低负荷。在计划中的后期分析中，中位随访时间为68个月，添加恩扎卢胺的OS获益得以维持，HR为0.7（0.58-0.84）。

在TITAN试验中，使用了ADT联合阿帕卢胺，rPFS和OS是共同的主要终点。在主要分析中，通过添加阿帕卢胺显著提高了rPFS，HR为0.48（0.39-0.6）；联合治疗的24个月OS得到了改善，HR为0.67（0.51-0.89）。在最终分析中，未调整交叉的OS的HR为0.65（0.53-0.79）。在这个试验中，16%的患者接受过之前的局部治疗，37%的患者病情为低负荷，11%的患者接受过之前的多西他赛治疗。

在最近发表的CHART试验中，在高负荷新发转移性疾病的患者中测试了ADT联合雷沙卢胺与ADT联合比卡鲁胺。90%的患者来自中国。整体生存率和rPFS是共同的主要终点。在预定的中期分析中，与比卡鲁胺相比，雷沙卢胺显著提高了rPFS，风险比（HR）为0.44（0.33-0.58），OS的HR为0.58（0.44-0.77）。

总结来说，新型AR拮抗剂的加入显著改善了临床结果，且没有令人信服的证据表明不同亚组之间存在差异。大多数患者是初次诊断即有转移性疾病的患者，在这种情况下证据最为有力。在使用新型AR拮抗剂的试验中，有一部分患者具有异时性疾病（见表6.4.5）；在亚组分析中，效果似乎是一致的。因此，对于在接受根治性局部治疗后病情进展的男性患者，也应提供这种联合治疗。

本节译制专家：合江县中医医院  周伟

表6.6.4：STAMPEDE G组和LATITUDE研究的结果

AA=醋酸阿比特龙；ADT=雄激素剥夺疗法；CI=置信区间；FFS=无失败生存期；HR=危险比；ISUP=国际泌尿病理学会；mo=月；n=患者数量；NA=不可用；OS=总生存期；P=泼尼松；rPFS=影像学无进展生存期；PSA=前列腺特异性抗原；yr.=年。

表6.6.5：以OS为主要终点的ENZAMET和TITAN研究结果

ADT=雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy），CI=置信区间（Confidence Interval），HR=危险比（Hazard Ratio），mo=月（Month），n=患者数量（Number of Patients），OS=总生存期（Overall Survival），SOC=标准治疗（Standard of Care），rPFS=影像学无进展生存期，yr=年。

表6.6.6：ARCHES和CHART研究的结果

HR=风险比；Mo=月；N=患者数；OS=总生存期；放射学无进展生存期；Yr=年。

在PEACE-1试验中，据报道，在ADT和多西他赛的基础上加用阿比特龙，对rPFS和OS方面均有益处。该试验采用2x2因子设计，将新发（同步）转移性前列腺癌（PCa）患者随机分配至SOC组；在试验开始时，患者接受ADT治疗，如果适合化疗，则在后期接受ADT联合多西他赛治疗6个周期，对照组分别为SOC加放疗、SOC加阿比特龙、SOC加放疗加阿比特龙。共同主要终点是rPFS和OS，在总人群中，两者均得到了统计学上的显著改善。同样，在接受ADT加多西他赛作为SOC的患者组（n=710）中，rPFS和OS也均有所增加，危险比（HR）分别为0.5（0.34–0.71）和0.75（0.59–0.95）。值得注意的是，该人群中约有35%的患者为低肿瘤负荷疾病。毒性反应略有增加，主要表现为高血压。

在ARASENS III期试验中，所有患者均接受ADT+多西他赛治疗6个周期作为标准治疗（SOC），并加用达罗他胺或安慰剂。该试验纳入了1306例转移性患者，其中14%的患者在根治性局部治疗后复发。主要终点是OS，在加用达罗他胺后，该数值在统计学上的显著增加，危险比（HR）为0.68（0.57–0.8）。

此外，在该试验中，两个治疗组的不良事件发生率相似。在两个试验中，多西他赛和雄激素受体信号传导抑制剂均同时给药。在所纳入的患者中，77%的患者为高瘤负荷，70%的患者为高危疾病。在一项计划外的亚组分析中，与安慰剂相比，加用达罗他胺，对高瘤负荷患者（HR 0.69；0.57-0.82）、高危疾病患者（HR 0.71；0.58-0.86）和低危疾病患者（HR 0.62；0.42-0.9）的总生存期均有提升。对于低瘤负荷疾病的小亚组患者，结果提示总生存率有所获益（HR 0.68；0.41-1.13）。

同样，在ENZAMET、TITAN和ARCHES试验中，也有部分患者将多西他赛作为标准治疗（SOC）的一部分，但并不是所有患者都同时接受多西他赛治疗，这些试验中接受多西他赛治疗的患者比例要低得多。

还有关于系统性三联疗法的系统评价（SRs）和网络荟萃分析，它们证实三联疗法比单独使用ADT+多西他赛更有效。其中一项针对高瘤负荷疾病和初诊疾病患者的亚组的分析具有统计学意义。

已经有几项对已发表数据的网络荟萃分析得出结论，即联合治疗比单独使用ADT更有效，但没有任何一种双重联合疗法被证实明显优于另一种。在一项系统评价和荟萃分析中，研究了年龄与联合治疗疗效之间的关系，结果表明，患者似乎都能从联合治疗中获益，而且这种益处与年龄无关。因此，除非患者存在明确的禁忌症或表现为无症状疾病且预期寿命极短（基于非癌症合并症），否则应向患者提供联合治疗。

自上述三联疗法III期试验的数据公布以来，如果ARPI可用且没有使用禁忌症，那么多西他赛作为ADT的单一附加药物在大多数患者中已不再是有效的选择。从上述所有随机对照试验的亚组分析中，我们知道可能所有亚组（高瘤负荷/低瘤负荷/高风险/低风险/同步性/异时性）都可以从ADT中添加ARPI中获益。

因此，根据当前的数据，建议将ADT加ARPI作为唯一的附加疗法，或与ARPI加多西他赛组成三联疗法。在ADT中加ARPI的基础上添加多西他赛的附加价值还未正式评估，但由于三联疗法似乎不会增加意料之外的重叠毒性，因此应与适合化疗和ARPI的患者讨论这些数据，意识到大多数毒性是由添加化疗引起的。有更多的证据表明，在同步性疾病中使用三联疗法，而在PEACE-1中，总生存期（OS）获益似乎主要体现在高瘤负荷患者中，在ARASENS试验中，只有少数患者为低瘤负荷疾病。

在一些系统评价和荟萃分析中，作者发现与单独将ARPI添加到ADT中相比，使用全身三联疗法在总生存期和/或无进展生存期方面没有显著差异。相比之下，一项荟萃分析表明，与ADT+ARPI相比，全身三联疗法具有优势，而另一项荟萃分析则显示，在高瘤负荷疾病患者中，三联疗法具有优势。总之，选择时需要考虑多西他赛适用性、疾病性质（低/高瘤负荷；同步/异时性）、患者偏好、特定副作用、可用性、可获取性和成本等多方面因素。

本节译制专家：新疆医科大学第一附属医院  拜合提亚·阿扎提

首次报道的评估转移性去势敏感疾病男性患者前列腺放疗的试验是HORRAD试验。432例患者被随机分为ADT单独或ADT+IMRT联合IGRT的前列腺治疗。总生存期无显著差异（HR：0.9[0.7–1.14]），放疗组PSA进展的中位时间显著改善（HR：0.78[0.63–0.97]）。前列腺癌系统治疗与标准治疗疗效评估试验评估了2061名转移性去势敏感PCa（mCSPC）的男性，他们被随机分配到单独ADT组、ADT+RT。

该试验证实，在未选择的患者中，对原发肿瘤进行放疗并未改善OS。然而，根据伴随的结果，在分析数据之前，我们检索了原始的筛查调查，并将患者分为低肿瘤负荷或高肿瘤负荷。在低容量亚组（n=819）中，增加前列腺放疗有显著的OS获益。最新的长期随访分析（中位随访61个月（HR：低肿瘤负荷组OS获益为0.64）证实了这一点。

一项关于“前列腺癌系统治疗与标准治疗疗效评估试验”的次要分析证实了前列腺放疗对≤3处骨转移患者的益处，但也显示了对M1a期患者的益处。在中位随访时间超过5年的情况下，没有发现出现症状性局部事件的时间差异。在这些适应症中使用的剂量应相当于分36次给予，每次2GY，总计72Gy。

因此，应该只考虑对低肿瘤负荷转移性疾病的患者进行前列腺放疗。值得注意的是，这些患者中只有18%使用了额外的多西他赛，没有患者使用了额外的AAP治疗（阿比特龙+泼尼松），因此对于三联用药没有明确的建议。此外，尚不清楚这些数据是否可以外推到根治性前列腺切除术（RP）作为局部治疗，因为正在进行的试验结果仍在等待中。

在这篇系统评价（SR）和荟萃分析（meta-analysis）中，作者纳入了上述两项随机对照试验（RCTs），并发现总体而言，在没有特定选择的患者中，将前列腺放疗（prostate RT）添加到雄激素剥夺疗法（ADT）中并没有提高生存率的证据（风险比HR：0.92，95%CI：0.81–1.04，p值=0.195）。然而，转移负荷对生存率的影响存在明显差异，对于有四处或更少骨转移的男性患者，三年生存率有7%的绝对提高。

对于局部治疗后复发的前列腺癌患者，有人提出了一种针对转移灶的治疗策略（MDT），旨在推迟系统治疗的使用。在一项对211例接受MDT治疗的患者进行的回顾性分析中，Milenkovic等人旨在确定与无转移生存期（MFS）、姑息性雄激素剥夺疗法（pADT）生存期和特定原因生存期（CSS）相关的预后因素。在MDT治疗后中位随访42个月的结果显示，与M1期疾病患者相比，仅伴有cN1（临床淋巴结转移）的患者在5年MFS、pADT和CSS方面均显著更优（p<0.02）。

值得注意的是，23%的患者在五年后仍未出现生化复发。目前有两项随机II期试验正在测试使用手术±立体定向消融放疗（SABR）与单纯监测相比，或SABR与监测相比，在寡复发性前列腺癌患者中的效果。寡复发定义为在胆碱-PET/CT上仅<3个病灶，或使用MRI/CT和/或骨扫描等常规影像学检查。这两项试验的样本量分别较小，为62例和54例患者，且其中相当一部分患者仅患有淋巴结转移。在一项研究中，雄激素剥夺疗法－自由生存期是主要终点，MDT组患者的生存期长于监测组。在ORIOLE试验中，主要终点是六个月后的进展率，SBRT组显著低于监测组（19%vs. 61%，p=0.005）。

最近，STOMP和ORIOLE试验的综合结果证实了MDT在无进展生存期（PFS）方面的显著改善（风险比HR：0.44，p<0.001）。

一项II期临床试验评估了患者在接受18F-DCFPyL PET/MRI检查后紧接着进行转移导向治疗（MDT）后的生化反应。该试验将总体生化反应率定义为前列腺特异抗原（PSA）下降≥50%的患者比例，这一比例达到了60%，其中包括22%的患者实现了完全生化反应，即PSA水平降至极低或无法检测的水平。

目前尚无数据表明总生存期（OS）有所改善。两篇综合评述强调，转移导向治疗（MDT，特别是立体定向消融放疗SABR）是一种具有前景的治疗方法，但在正在进行的随机对照试验（RCT）结果公布之前，仍应将其视为研究性质。迄今为止，MDT的毒性似乎较低，但这一点也尚需确认。

*以上所有陈述均基于骨扫描和CT扫描/MRI定义的转移性疾病。

本节译制专家：新疆巴音郭楞蒙古自治州和静县人民医院  胡伟雄