放疗后PSA复发的管理

对于放疗后PSA升高的患者，基于复发时的EAU BCR风险分层，可选择ADT治疗、挽救性局部手术以及监测随访等策略。

一项系统性评价和meta分析比较了初始行根治性EBRT后局部复发患者行挽救性RP、挽救性HIFU、挽救性冷冻治疗、立体定向体部放疗（SBRT）、挽救性低剂量率近距离放疗（LDR BT）和挽救性高剂量率近距离放疗（HDR BT）的疗效和毒副作用，观察2年和5年的无BCR生存期，结果显示这些治疗方案的无复发生存期（RFS）无显著差异，5年RFS从冷冻治疗后的50%到HDR BT和SBRT治疗后的60%。在毒副反应方面，HIFU和RP的严重泌尿生殖道（GU）毒副反应超过21%，而再放疗仅为4.2%至8.1%。再照射的严重胃肠道（GI）毒副反应发生率相对较低，尤其是HDR BT。

由于研究方法的局限性（多数研究是不受控制的单臂病例系列和有相当大的异质性），这些治疗方案的数据质量相对较低，强烈建议谨慎选择这些治疗方式。下面是对这些技术的主要结果的概述。

1.挽救性根治性前列腺切除术

由于放疗引起的周围组织纤维化和切口难愈，放疗后行挽救性RP相较初次手术具有更高的不良事件发生率。

肿瘤预后

Chade等人的一篇系统性评价显示挽救性根治性前列腺切除术（SRP）的5年和10年无BCR生存分别为47-82%和28-53%。10年肿瘤特异性生存期（CSS）率和总生存率(OS)分别为70-83%和54-89%。SRP前PSA值和前列腺活检ISUP分组是器官局限性疾病、进展和CSS的最强预测因子。

在一项包括414例患者的多中心分析中，5年无BCR生存期、CSS和OS分别为56.7%、97.7%和92.1%。病理T分期≥T3b（OR：2.348）和GS（GS>8的OR高达7.183）是BCR的独立预测因子（见表6.4.7）。

表6.4.7：选定的挽救性根治性前列腺切除术病例系列的肿瘤学结果

*无BCR患者的百分比。

BCR=生化复发；CSS=肿瘤特异性生存期；FU=随访；mo=月；n=患者数量；PSM=阳性手术切缘；yr=年。

并发症

与初次开放RP相比，SRP并发症发生率更高，如晚期吻合口狭窄(47 vs.5.8%)，尿潴留(25.3% vs.3.5%)，尿瘘(4.1% vs.0.06%)，脓肿(3.2% vs.0.7%)和直肠损伤(9.2 vs.0.6%)等。在一系列的研究中，这些并发症并不太常见。除此之外，SRP功能性预后也更差，几乎所有患者的尿失禁和ED发生率为21%-90%。

挽救性根治性前列腺切除术概述

一般来说，SRP在以下患者中被考虑：合并症少，预期寿命超过10年，SRP术前PSA<10ng/mL，初始活检ISUP分组≤2/3，SRP术前无淋巴结及远处转移证据，临床分期是T1或T2等。

2.挽救性前列腺冷冻消融术

肿瘤预后

挽救性前列腺冷冻消融术（SCAP）被建议为挽救性RP的替代方法，因为它具有低并发症发生率而获得同等疗效。

一项纳入32项研究的5513个患者的系统性评价对SCAP进行了评估，绝大多数患者（93%）接受了全腺体SCAP治疗。2年和5年的无BCR生存期率分别为67.49%（95%CI：61.68-72.81%）和50.25%（95%CI：44.10-56.40%），但证据质量偏低。表6.3.8总结了至今为止SCAP与肿瘤预后（仅BCR）的相关结果（表6.4.8）。

表6.4.8：在前列腺病例系列中选定的挽救性冷冻消融术的肿瘤学结果，包括至少250例患者

ASTRO=美国放射学和肿瘤学会；BCR=生化复发；FU=随访；mo=月；n=患者数量；PSA=前列腺特异性抗原；yr=年。

3.挽救性再放疗

放疗失败后的挽救性近距离放疗

选择PS良好、原发性局限性前列腺癌、排尿功能良好和组织学证实的局部复发患者，进行挽救性近距离放射治疗，包括HDR和LDR。

在一项SR中，包括16项（4项前瞻性）挽救性HDR BT治疗的研究和32项（2项前瞻性）挽救性LDR BT的研究，大多数（>85%）接受全腺体BT而不是局灶性治疗。调整后的合并分析的HDR治疗2年无BCR生存率为77%（95%CI：70-83%），LDR治疗为81%（95%CI：74-86%）。5年无BCR生存率HDR为60%（95%CI：52-67%），LDR为56%（95%CI：48-63%）。

如上所述，与RP或HIFU相比，BT治疗的严重GU毒性发生率较低，HDR为8%（95%CI：5.1-11%），LDR为8.1%（95%CI：4.3-13%）。严重GI毒性发生率非常低，HDR为0%（95%CI：0-0.2%），LDR为1.5%（95%CI：0.2-3.4%）。HDR或LDR BT是具有可接受毒性的有效治疗选择。然而，目前发表的数据规模很小，可能漏报毒性。

因此，这种治疗应该在经验丰富的医疗中心进行，最好是参加随机临床试验或前瞻性注册研究（见表6.4.9）。

表6.4.9：在包括至少100例患者的选定挽救性近距离放射治疗研究中，治疗相关毒性和无BCR概率。

BT=近距离放射治疗；CI=置信区间；G=分级；GI=胃肠道；gu=泌尿；HDR=高剂量率；LDR=低剂量率；mo=月；n=患者数量；n.r.=未报告；yr=年。

本节译制专家：安徽省泗县人民医院  娄腾飞

▶▷ 肿瘤治疗效果和并发症

立体定向消融放疗（CyberKnife®或基于直线加速器）是治疗放疗后局部复发的一种潜在可行的新选择。经过仔细筛选的患者，具有良好的国际前列腺症状评分（IPSS），无排尿梗阻，良好的生活质量（PS），并且经组织学证实的局部复发，可行立体定向消融放疗。

在一项含206名患者的荟萃分析和系统评价中，患者在CyberKnife®或基于直线加速器的放疗后，两年无生化复发生存率（RFS）估计值为61.6%（95%CI：52.6-69.9%）。

在一项多中心回顾性研究（n=100）中，挽救性治疗前的中位PSA为4.3ng/mL，其中34%的患者进行了十二个月（中位数）的ADT。所有复发均经活检证实。患者接受了CyberKnife®治疗，单次剂量为6Gy，分为六天（总剂量36Gy）。中位随访30个月，三年第二次无生化复发生存率预估为55% 。

在一项小样本的回顾性研究中，包括50位经组织学证实的局部复发男性，挽救性治疗前中位PSA为3.9 ng/mL，只有15%的患者接受了额外的ADT。估计的五年第二次无生化复发生存率为60%（中位随访44个月），这一结果与接受前列腺切除术（RP）、高强度聚焦超声（HIFU）或近距离放疗（BT）治疗的患者相当。表6.4.10总结了两个较大的SABR队列的结果，涉及肿瘤治疗效果和并发症发病率。

表6.4.10：部分SABR研究中治疗相关并发症和无生化复发生存率

*根据CTCAE评价标准

▶▷ 并发症

在一项包含50名连续患者的单中心回顾性研究中，严重慢性毒性仅见于泌尿生殖系统，五年G2以上和G3以上泌尿生殖系统并发症发生率分别为17%和8%。未观察到大于G1级的胃肠道毒性。值得注意的是，15名挽救性治疗前性功能正常的患者中，有12人在挽救性SBRT后失去了性功能。

在一项回顾性法国（GETUG）多中心系列研究（n=100）中，三年晚期G2以上泌尿生殖系统并发症和胃肠道并发症分别为20.8%（95%CI：13-29%）和1%（95%CI：0.1-5.1%）。

▶▷ 挽救性立体定向消融放疗概述

尽管到目前为止结果令人满意，但接受立体定向消融放疗（SABR）的患者数量相对有限。由于G2级以上泌尿生殖系统并发症发生率较高，SABR仅适用于部分患者，建议仅在有经验的医疗中心作为临床试验或前瞻性研究的一部分。

挽救性高强度聚焦超声（HIFU）已成为放疗后复发前列腺癌可以选择的一种热消融治疗。与立体定向消融相比，挽救性HIFU的研究数据较少。

一项系统评价和荟萃分析纳入了20项研究（n=1,783），评估了挽救性HIFU，绝大多数患者（86%）接受了全腺体挽救性HIFU。对挽救性HIFU的两年无生化复发生存率为54.14%（95%置信区间：47.77–60.38%），五年无生化复发生存率为52.72%（95%置信区间：42.66–62.56%）。然而，证据可信度较低。表6.4.11总结了目前最大的挽救性HIFU研究的结果，仅考虑生化复发率。

表6.4.11：部分挽救性前列腺冷冻消融研究的治疗结果（至少纳入250名患者）

*根据外放射治疗前D’Amico风险组分层的结果。

与挽救性HIFU相关的主要不良反应和并发症包括尿失禁、膀胱流出道梗阻引起的尿潴留、直肠尿道瘘和勃起功能障碍（ED）。系统评价和荟萃分析显示，挽救性HIFU严重泌尿生殖系统并发症发生率为22.66%（95%置信区间：16.98–28.85%）。证据可信度较低。表6.4.12总结了目前最大的挽救性HIFU研究的结果，关注泌尿生殖系统并发症。

表6.4.12：部分挽救性HIFU研究的围手术期并发症、勃起功能和尿失禁发生率（至少纳入100名患者）

*尿失禁的定义不统一；数字代表至少使用1片尿垫的比例。

在临床实践中应用挽救性HIFU目前缺乏可信的研究数据支持。而且挽救性治疗中，HIFU导致较高并发症发生率。因此，挽救性HIFU仅在有经验的医疗中心作为临床试验或前瞻性队列研究的一部分，用于特定患者。

专家组对2000年以后的发表的研究进行了系统回顾。对于原发肿瘤前期根治性治疗后激素治疗（HT）的临床疗效，出现了相互矛盾的结果。其中一些研究报告了HT的良好效果，包括唯一一项设法解决本系统回顾中研究问题的随机对照试验 (早期HT组OS优于其他组，86% vs. 79%) 。

其他研究未发现早期HT与延迟HT或无HT之间有任何差异。一项研究发现应用HT的不利影响，这可能是选择临床上不适合(早期)HT病例以及对这些患者进行更密集的的诊断性检查和随访的结果。

研究人群在肿瘤生物学和临床病程方面具有高度异质性。短PSA-DT、高ISUP分级、高PSA、年龄增加和合并疾病是预后不良的预测因素。在一些研究(如Boorjian等人的研究)中，主要由高ISUP分级组和较短PSA-DT(通常小于6个月)，定义的高危患者似乎从(早期)HT中获益最大，尤其是预期寿命较长的男性。

非甾体抗雄激素被认为不如去势治疗，但这种差异在M0患者中没有体现出来。纳入的一项随机对照研究显示，在总生存率（OS）和癌症特异性生存率（CSS）方面，间歇性HT不低于持续性HT。本研究发现，在某些生活质量（QoL）方面略显优势，但不影响总体结局。该研究的一个重要局限性是缺乏PSA-DT或初始危险因素等分层标准。原发性前列腺癌根治性治疗后复发的患者不应接受标准的HT，因为这些患者中只有少数会进展为转移或与前列腺癌相关的死亡。

HT的目标应是改善OS、延缓远处转移和提高QoL。仅对HT产生的生化反应对患者没有临床获益。对于老年患者和有合并症的患者，HT的副作用甚至可能降低预期寿命,尤其需要考虑心血管危险因素。早期HT主要用于疾病进展风险最高的患者，为复发时PSA-DT较短(<6-12个月)或初始ISUP分级组高(>2/3)和预期寿命长。

一项三臂随机对照III期试验(EMBARK)研究了有高风险生化复发的前列腺癌患者，其生化复发定义为PSA-DT≤9个月并且PSA水平高于PSA≥2ng/ml，放疗后最低值或根治性前列腺切除术(术后或不术后放疗)后≥1ng/ml。该研究以1∶1∶1的比例将患者随机分组，三组分别接受每日恩杂鲁胺联合亮丙瑞林治疗12周（联合治疗组)、安慰剂+亮丙瑞林(亮丙瑞林单药治疗组)或恩杂鲁胺单药治疗(单药治疗组)。联合组与对照组（亮丙瑞林单独用药组）相比，主要终点是MFS。单药治疗组与亮丙瑞林单独治疗组相比，MFS为关键次要终点。

共计1,068例患者被随机分组。中位随访60.7个月，联合组5年MFS为87.3% (95%CI, 83.0~90.6)，亮丙瑞林单药治疗组为71.4% (95%CI, 65.7~76.3)，恩杂鲁胺单药治疗为80.0% (95%CI, 75.0~84.1)。在MFS方面，恩杂鲁胺+亮丙瑞林优于亮丙瑞林单药治疗(HR 0.42；95%CI, 0.30~0.61；P<0.001)。恩杂鲁胺单药治疗也显示出优于亮丙瑞林单药治疗的MFS (HR 0.63；95%CI, 0.46~0.87；P=0.005)。这些结果促使FDA于2023年11月批准了恩杂鲁胺单药治疗或联合ADT治疗高危生化复发患者。

在进行MFS分析时，总体人群中有12%的患者死亡，OS数据尚不完全。此外，可以考虑间歇性治疗方法。如果治疗36周后PSA检测不到(<0.2ng/mL)，可暂停恩杂鲁胺治疗。当既往接受过根治性前列腺切除术的患者PSA升高至≥2.0ng/mL，或既往接受过初次放疗的患者PSA升高至≥5.0ng/mL时，可重新开始治疗。没有新的安全信号。值得注意的是，在5年的中位随访期，骨折患者的总百分比为14%。

在未经选择的复发患者中，到发生转移的中位时间是8年，从转移到死亡的中位时间为5年。对于具有EAU低危BCR特征的患者 (见第6.3.3节)、预期寿命小于10年的不适合患者或不愿接受挽救性治疗的患者，积极随访可能是一个可行的选择。