伯酰胺制备：酸胺缩合法，不同策略的工艺案例汇总
文摘
科学
2024-07-31 07:03
天津
小编查阅了一些文献，总结出了一些制备伯酰胺的方法：CDI法、Boc酸酐法、酰氯法。氨源往往采用氨气和氨水，碳酸铵，氯化铵也有应用。
- 第一阶段：THF为溶剂，1.4eq.CDI，20-25℃反应；
- 单步收率93%，反应和纯化收率84%，此为最后一步API制备，规模20kg。
- 文献是氨水加到第一阶段中间态中，一个反应釜操作，完成第二阶段伯酰胺制备。
- 文献反应规模150g，小编觉得应该把第一阶段中间态加到氨水中，这样放大风险更低。
- 非奈利酮制备伯酰胺步骤（原研专利CN106795515B）
- 化合物XII经CDI的酰基咪唑，以HMDS为胺源，得到N-Si键的中间体，再水淬灭得到目标物。
- 用酰氯法、CDI法、EDCI法，与氨水反应制备伯酰胺，要么酰氯法导致Boc保护基脱除，要么收率很低。
- 吡啶条件下，用Boc酸酐活化羧基，用碳酸氢铵做氨源，可以有效的制备伯酰胺。
Cephalon Inc.的CEP-28122合成- 采用Boc酸酐法制备伯酰胺，也可以采用碳酸铵为氨源，CEP-28122合成，某中间体12的合成案例如下：
- 底物钾盐10，以TBTU为缩合剂， hexamethyldisilazane (HMDS) 为氨源，可以高收率的得到伯酰胺11。
- 用氯化亚砜把羧酸制备成酰氯，然后用溶剂带蒸残留的氯化亚砜，把酰氯的溶液滴加到氨水中，可得伯酰胺，控制滴加速率和温度，可以降低酰氯水解的副反应。
- CDI法补充，有文献报道，采用CDI法，可以选择氯化铵为氨源。这种强酸弱碱盐为氨源很少见（非工艺案例）
l) NH4Cl, EDC, HOBt, Et3N, DMF, 20 °C, 18 hOrg. Process Res. Dev. 2019, 23, 783−793Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 632−641Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 831–840Org. ProcessRes. Dev. 2012, 16, 148−155Organic Process Research & Development 2010, 14, 859–867https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00077
