甲基化：帕唑帕尼的工艺案例
文摘
科学
2024-11-27 07:01
天津
帕唑帕尼，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2009年10月获美国FDA批准上市，用于肾细胞癌的治疗。6步反应依次为，甲基化，还原硝基，SNAr反应，甲基化，SNAr反应，成盐。化合物1甲基化制备化合物2，吡唑环甲基化的主要杂质是位置异构体杂质3。- 三甲基氧鎓四氟硼酸在丙酮中反应，分离纯化收率只有32%，而且该甲基化试剂对湿度敏感，不适合放大。
- 文献经过优化，选择硫酸二甲酯，在甲苯中加热，分离收率大约76%。
- 工艺相对简单，还原硝基本身可能产生的普通杂质谱一般不会影响到API。致突变杂质例外，这里不介绍。
- 化合物6的两个氯活性有区别，其中4-氯活性明显高，相比第一步的位置选择性要好，但是仍然需要研究2-氯位置异构体杂质8。
- 硫甲基作为离去基团和化合物5经SNAr反应得到的中间体，经芳基内酰胺的三氯氧磷氯代得到杂质8。
- 化合物7在碳酸二甲酯作用下，甲基化得到化合物11。
- 化合物11和AMBS的磺酰胺进行SNAr反应得到杂质19。
- 第一步的位置异构体杂质3，依次衍生成还原杂质20，SNAr杂质21，甲基化杂质23，和AMBS进行SNAr反应杂质25。
- 第一步没有甲基化的原料，经还原和SNAr反应得到杂质24，再甲基化得到杂质23。
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2057−2068
