芳环氯代:二氯海因和NCS,工艺应用中的不同

文摘   2024-12-12 07:01   天津  
NCH和NCS常用于氯代反应,前者结构中含有两个氯,后者含有一个氯,具体结构和分子量信息如下
  • DCH:俗名二溴海因
  • NCS:氯代丁二酰亚胺

上述结构信息显示,采用DCH,如果两个氯都能起作用,其原子经济利用率是高于NCS的,事实上DCH的两个氯的确都能发挥作用,工艺应用上有什么不同呢?

先看一下文献案例
最初路线
  • 采用底物2a进行氯代反应,制备化合物3,主要杂质是氯代开环杂质4
  • 采用磺酰氯/DCM条件,氯代杂质杂质含量高
  • 采用NCH/DCM条件,反应结果可接受
  • 采用DCH/乙酸乙酯或者乙腈条件,反应的问题是转化不完全

  • 分析原因,推测是溶解度的因素
  • 研究发现,采用DCH,两个氯虽然都能有效利用,但是第一个氯很快完成氯代反应,但是第二氯的氯代速率明显变慢,反应速率变慢就给了副反应的机会。

基于溶解度因素的改进
  • 研究了不同底物的溶解度数据,数据如下,改变底物为2c,进行氯代反应

改进反应
  • 化合物2c,采用DCH,在DCM中进行氯代反应
  • 操作条件可以看出,DCH采用1.01eq.,不让第二个氯发挥作用,降低副反应发生的风险。

实验操作
A solution of isobutyrate ester, 2c (101 kg, 198 mol) in dichloromethane (813 kg) at 5 °C is added to a solution of 1,3-dichloro-5,5-dimethyl hydantoin, DCH (39.5 kg, 200.5 mol, 1.01 equiv),in dichloromethane (540 kg) cooled to 5 °C over about 1.5h. The reaction is quenched with cold aqueous sodium bisulfite (50 kg in 500 kg water) over about 1 h, maintaining the temperature at less than 25 °C.

再改进条件
  • 化合物2c,采用NCS,可以避免使用卤代试剂,但是反应需要酸催化。
  • 对比研究后,采用硫酸催化


实验操作
A solution of N-chlorosuccinimide (25.3 kg, 190 mol, 1.03 equiv) in methyl acetate (419 kg) at 17 °C was treated with sulfuric acid (0.56 kg, 5.7 mol, 0.03 equiv). The resulting solution was transferred to a slurry of isobutyrate ester, 2c (92.7 kg,184 mol) in ethyl acetate (244 kg) at 17 °C. The reaction was quenched/washed with 1.5% aqueous sodium bicarbonate(370 kg), washed with 10% aqueous sodium sulfite (200 kg), and concentrated.

小编
  • 文献中的两个实验操作,仅靠推测,印象中DCH和NCS,溶解度不会是这样的
  • 文献给出的非常有用的信息,DCH第二氯的反应速率是不是变慢了?从原子经济角度使用时,要结合实际反应情况,进行选择。

参考文献
Organic Process Research & Development 2006, 10, 803-807


原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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