Curtius重排：工艺应用案例
文摘
科学
2024-12-14 08:01
天津
- 从安全角度，选择了热稳定性好的DPPA，加料方式选择最后缓慢滴加DPPA，到提前加热的体系中，这样体系产生的潜在危险物种酰基叠氮，随之产生随之消耗，避免聚集，造成危险。
- 采用HOAc/Ac2O/DPPA组合（1），经异氰酸酯34，主要得到二聚杂质36，没有乙酰基产物35。
- 改变醋酸为更弱的叔丁醇（2），经异氰酸酯34，也没有得到Boc保护的产物37。主要杂质是化合物29和二聚杂质36。
- 二聚杂质36产生的一般路径就是化合物42和异氰酸酯34反应，化合物42的产生一般是异氰酸酯34和水反应，但是体系严格控制体系含水（NEt3, PhMe, KF < 150ppm），也没有得到目标产物。
- 推测没有得到理想产物的路径是，DPPA在三乙胺条件下得到的异氰酸酯34和化合物38（DPPA的副产物作为亲核试剂）反应得到了化合物39，亲核试剂38再进攻化合物39，离去磷酸酐和释放二氧化碳后得到了化合物42，和没有转化的异氰酸酯34反应得到了二聚杂质36。
- 如果能控制化合物39的产生，一切问题就解决了，根据化合物40的过渡结构，可知环己烷结构上的取代基异丙基甲胺参与了过渡态构型。特殊结构导致了该条件下很难得到目标物。
- 采用钠盐31制备目标物37就很顺利，几乎没有二聚杂质36。
- 采用分子筛控制含水，KF < 150 ppm，叔丁醇用甲苯带蒸控制含水。
- 因为钠盐中有残留的碱（制备钠盐的碱），会导致部分批次收率不一致，异氰酸酯碱性分解。
- 为了保持批次间一致，采用了催化量的diphenylphosphoric acid化合物38，中和可能残留的碱。
- 反应概况：slow addition of DPPA to a preheated mixture (75−82 °C) containing 31 and (PhO)2P-(=O)OH 38 (7 mol %) in predried 85% t-BuOH/PhMe provided desired N-Boc 37 in excellent solution yield (85%−90%).
- 甲基磺酸脱Boc后，三乙胺条件下进行乙酰化得到化合物35。
- Curtius优化得到化合物35经钯碳氢化脱Cbz得到化合物43。
- 底物45在甲醇钠作用下得到钠盐，然后在草酰氯条件下，用DMF催化可得羟基氯代产物44。淬灭采用磷酸二氢钾溶液。
- 反应过程会释放二氧化碳和一氧化碳，如果草酰氯用量不够，二聚杂质46占比增大，至少1.7eq.以达到抑制二聚杂质46的目的。
Due to the presence of azides, this step requires dry, nonmetallic, glass-lined equipment with inert transfer lines (e.g., PTFE). A cradle-to-grave hazards analysis should be conducted around the handling, use, and disposal of azide-containing process and waste streams. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1949−1966
