地氯雷他定:N-甲酰基杂质怎么来的?

文摘   2024-11-29 07:01   天津  

地氯雷他定的一个杂质来源分析

  • 路线如下

  • 杂质结构如下

杂质信息调研

  • 药典没有收录

  • TLC杂质对照品官网中有这个杂质,网址如下(有些杂质分析可以调研这个网站)

  • https://www.tlcstandards.com/ProductsSearchList.aspx?key=Desloratadine


水解氨基甲酸乙酯过程分析

  • 通常采用强酸或者强碱,强碱条件往往不加水

  • 强碱条件,得到二氧化碳和乙醇,二氧化碳和强碱还会反应

N-甲酰基杂质来源分析

  • 增加一个碳,乙醇很难是其来源,一个碳的还有甲醇和二氧化碳

  • 通常二氧化碳会产生亚稳态的氨基甲酸,很难产生甲酰基

  • 剩下甲醇,直接很难产生甲酰基,如果甲醇被氧化成甲酸,产生甲酰基就合理了

  • 甲醇在碱性环境下,能产生甲酸吗?请看下文.....


文献案例如下

  • 化合物10制备化合物12过程,产生杂质32


  • 氢氧化钠条件,甲醇为溶剂,采用加压反应水解氰基制备化合物3

  • 体系检出,甲酸、杂质31的还原产物醇38

  • 推测杂质38的产生路径如下

  • 甲醇先脱氢,形成甲醛,然后在强碱条件下发生康尼查罗反应得到甲酸和甲醇

  • 甲醛和杂质31(可能是杂质32水解衍生),在强碱条件下发生康尼查罗反应得到杂质38和甲酸。

  • 不理解甲醇,在氢氧化钠条件下,如何变成甲醛的?


参考文献

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00304


甲醇衍生的杂质,基本就是甲基和甲氧基,工艺开发过程,通过LCMS相对很容易推测出杂质结构,只是有时候不确定是否可以产生,或者不理解怎么产生的。研究和应用的区别,应用有时候不需要知道原因。

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