工艺开发过程,往往遇到这样的尴尬问题
根据前期数据评估,重结晶得到产品的某个杂质会符合预期,实际结果却不是这样,小编总结一般有三种情况
情况一:结晶零点不一样(经常遇到,大概率问题)
通常物料纯度(零点)不高的情况下,相同重结晶条件,除杂效果往往更好,当然收率也可能不高。
通常物料纯度越高(零点),重结晶杂质去除能力的平行性或者重现性越好,杂质清除率往往不如零点物料纯度低时获得的实验数据好。
也就是物料纯度越差,精制去除杂质能力往往越好,就类似反应体系结晶,某杂质清除很好,但是当拿到分离品,再用反应溶剂进行结晶时,杂质去除能力往往下降。
情况二:结晶操作问题(相对低概率问题)
单纯的结晶操作的重现性,晶种策略、保温陈化过程,爆析问题,降温速率问题,放大搅拌问题等。
情况三:杂质和主峰响应值不在一个斜率上(很低概率)
杂质研究时,一般都会研究杂质的校正因子,外标法测杂质时,往往不需要矫正因子。
如果矫正因子相对主峰是1,日常结晶杂质去除能力,从面积比上看重现性会很好,也就是很容易出现符合预期,但是一旦矫正因子不是1,随着主峰纯度的变化,杂质占面积比就可能不符合预期。
举例
源点实验:粗品1中杂质A 峰面积占比1.0%,重结晶后杂质A峰面积占比0.5%
研究实验:粗品2中杂质A 峰面积占比0.5%,重结晶后杂质A峰面积占比就可能不是0.25%
研究实验:粗品3中杂质A 峰面积占比2.0%,重结晶后杂质A峰面积占比就可能不是1.0%
原因分析
粗品2/3实验中,如果杂质和主峰的响应值不一样,从峰面积角度计算杂质A的被去除能力不一样,其实从重量角度可能是一样的。
粗品2实验中,源点是1.0%的杂质去除研究数据(峰面积计算去除能力50%),当零点杂质A相对变小时,基于溶剂量不变,从溶解度角度,去除能力从峰面积占比角度评估,一般会大约50%。