Bersacapavir:中间体改进路线的研究和评价

文摘   2024-12-06 07:00   天津  
Bersacapavir的最初路线如下
  • 五步线性化学键反应,总收率41%,还是很不错的,限制收率的步骤是引入磺酸步骤,其他步骤收率都很好。

  • 根据文献信息,化合物7的价格很贵,该物料在最后一步引入,最后一步收率90%,也就是限制成本步骤的收率还是很不错的。


根据文献信息,该工艺提供了140kg的API,暴漏出一些问题

  • 第一步,DMC上甲基,过量甲醇的产生反应温度上不去,反应转化重现性不好。

  • 第二步,HMDSLi的价格有点贵,甲苯为溶剂产物溶解度差,后处理复杂

  • 第三步,反应杂质谱依赖于氯磺酸的质量,纯化导致收率低,氯磺酸的运输、贮存、使用问题

  • 第四步,不友好溶剂DMF和DCM的使用问题

  • 小编:以上问题都不是决定性问题,也就是上述工艺还是不错的。


路线改进研究(化合物4的制备)
尝试一

  • 基于吡咯环的富电子特点,尝试傅克酰基化,三氯乙酰氯完成傅克酰基化后,水解成酸17,再和化合物3进行酸胺缩合反应,数据不好。

尝试二

  • 傅克酰基化反应完成后,水解成酸,制备酰氯,发现酰氯在酸性环境下不稳定,采用先制备成盐,再定量制备酰氯;

  • 基于不同金属盐(钾、钠、锂)的特点,选择制备成锂盐。然后制备成酰氯,再构建酰胺键。
  • 小编:对于制备盐进行纯化时,一定注意不同金属盐产品的理化性质

策略三

  • 傅克酰基化反应完成后,直接进行Haloform-Type的胺化反应。
  • 改进工艺选择策略三

策略三的研究

  • 不同碱的对比研究,其中DBU/乙腈组合很好(entry 13)

小编:这里有两个点需要注意

  • 一是理论上催化量DBU的角色,为什么需要2eq.(过量的碱干什么去了,实验科学,数据是硬道理)?

  • 二是乙腈采用了干燥的乙腈(DBU水解,自身降解因素)。

  • 文献解惑:研究显示,氯仿和DBU可以发生反应,过量的DBU干什么去了就有了答案;置于产生什么,文献没有提及)


改进工艺信息

  • 对比而言,其实最初工艺也是不错的

参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00153

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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