ABBV-992：工艺路线介绍

文摘 2024-12-03 07:02 天津

文献题目

Stereoselective Synthesis of ABBV-992 Enabled by a Flow Diazotization and a Partial Reduction of a Pyridone

分享文献的目的

不是题目中两个点，连续流的制备化合物4和部分还原制备化合物15，而是后几步的反应设计和条件。

工艺路线如下

a) t-butylnitrite, 3-oxobutanenitrile, ACN, 40 °C, 30 min

b) ethyl bromoacetate, DIPEA, toluene, 100 °C, 18 h (57%);

c) NaOt-Bu, ethyl formate, THF, −10 °C, 1.5 h, then HCl, 20 °C, 18 h (68%);

d) SEMCl, DIPEA, DCM, 20 °C, 18 h (99%);

e) LSelectride, THF −78 °C, 1 h; f) HCl (1 N aq.), THF, 0 °C, 2 h (84%, two steps);

g) (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide, Ti(OEt)4, toluene, 60 °C, 18 h (85%);

(h) NaBH4, THF/H2O (97:3), −30 °C, 2 h (88%);

(i) anhydrous HCl, EtOH, 5 °C, 1 h (100%);

j) 18, DIPEA, CH3CN, 40 °C, 18 h (89%);

k) LiOH, THF/MeOH/H2O (3:1:1), 50 °C, 4 h; l) NH4Cl, EDC, HOBt, Et3N, DMF, 20 °C, 18 h (81%, two steps);

m) 1- decanethiol, NaOt-Bu, THF, 0 °C, 1 h (95%)

n) 1) acrylic acid, DIPEA, DCM, −10 °C, 2 h (63%); or 2) acyrloyl chloride, DIPEA, DCM, −78 °C, 0.5 h (58%); or 3) acyroyl chloride, DIPEA, DCM, −70 °C, continuous flow, 1 min (64%); or 4) 3-chloropropionyl chloride, DCM, −20 °C, 1 h then DBU, 35 °C, 2 h.

化合物19的制备介绍

上述路线构建哌嗪环的策略，可以套用到吗啉环的构建。
引入哌嗪环，一是直接走buchwald反应，经C-N键构建引入，二是本案例的策略。
潜意识觉得这种策略收率不高，只是潜意识。乌拉地尔其中一个起始原料合成路线也是采用此策略，底物是苯胺类。

化合物21的制备介绍

酸胺缩合法构建伯酰胺，采用氯化铵为胺源，第一次见到，所以分享。

化合物11的制备介绍

文献来源信息

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00077

原料药合成工艺开发

有机合成工艺文献分享和总结；有机合成工艺经验分享和交流；原料药研发的法规指导文件交流

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