引入甲基：费劲巴拉的策略，结果还不错
文摘
科学
2024-12-10 07:03
天津
- 已有甲基底物，X=Br或者F，以F尝试SNAr和以Br尝试Buchwald
- 拉电子醛基底物23为原料，先和化合物21进行SNAr得到化合物24，收率89%。
- 化合物24，依次经还原醛基、制备乙酸酯，钯碳氢转移还原得到甲基，最后去除Boc得到化合物4
- 四步反应连续完成，中间体25，中间体26和中间体22，只做简单处理，直接用于下一步，总收率93%，非常高。
- 四步反应，总收率93%，真的超出想象，此案例证明叠缩工艺一直是理想工艺的选择。
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00492- 甲醇钠条件关异喹啉环，再用N,N,N,N-四甲基甲二胺为甲基源，用乙酸酐处理后得到乙酸酯，氢化还原完成甲基的引入。
- 上述路线的第一步产物，可以经NBS进行溴代，然后和甲基源（甲基硼酸类。甲基格氏试剂）经金属催化反应引入甲基，根据原研信息，非偶联的三步反应可能更适合实际工艺研究。
- 长路线，成本不一定高，成本高不高的评价指标不仅仅是收率。
- 短路线，金属催化偶联是很常见的策略，但是工艺角度不一定适合。
- 什么样的策略适合反应，相对容易评估；什么样的策略更适合工艺，需要实际的实验数据支持，理论分析往往很难，也许一个杂质就会毁掉整个路线设计。
