预防性使用G-CSF
FN的一级预防
一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24-72h使用G-CSF，以预防FN的发生
以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防：（１）接受FN高危化疗方案的患者；（２）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有上述≥１ 个患者自身风险因 素；（３）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；（４）接受辅助或根治性剂量密集 方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋呤＋长春花碱＋阿霉素＋顺 铂）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比 星＋环磷酰胺序贯紫杉醇）等
患者自身因素也是影响FN发生风险的重要因素，增加FN发生风险的患者因 素主要包括：（１）年龄＞65岁且接受全量化疗；（２）既往接受过化疗或放疗；（３）持续中性粒细胞减少症（＞10d）；（４） 肿瘤侵犯骨髓；（ ５） 近期手术和（或）开放性创伤；（６）全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值 ２ 倍以上）、肾（肌酐清除率≤50ｍｌ/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；（７）营养状况差；（８）慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑 制等；（９）晚期疾病。临床上需要根据患者的具体情况进行个体化的判断和决策
2021年2月12日和2022年7月13日，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6曲拉西利分别在美国 和中国获批上市，广泛期小细胞肺癌患者在接受含 依托泊苷和铂类方案化疗或含拓扑替康方案化疗前 使用，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率
FN的二级预防
二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN 风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF。剂量限制性中性粒细胞减少性事件指严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下 降程度影响到化疗药物的剂量
rhＧ⁃CSF和长效PEG⁃rhＧ⁃CSF
G-CSF预防使用可选择短效rhG-CSF多次注射，也可选择半衰期更长的PEG⁃rhＧ⁃CSF 单次注 射。短效rhG-CSF主要经肾脏清除，PEG⁃rhＧ⁃CSF主要经中性粒细胞介导清除
短效rhG-CSF和长效PEG⁃rhＧ⁃CSF的具体用法如下：
rhG-CSF：短效，每日剂量为５ μg/Kg（按四舍五入原则计算至最接近的药瓶剂量），１次/d，化疗后次日即开始每天使用，最长使用至化疗后 3-4ｄ内开始每天持续用药，直至中性粒细胞恢复正常或接近正常水平，但对于接受 14d化疗方案的患者，应该在化疗开始后的第７天注射rhG-CSF
PEG⁃rhＧ⁃CSF：长效，单次剂量为成人６ ｍｇ，儿童100 mcg/Kg（单次最大剂量为 ６mg），平均半衰期47ｈ，每周期仅需注射１次；基于已有证据，PEG⁃rhＧ⁃CSF可用于３周或２周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用；每周期化疗后24-72ｈ使用，推荐与下一周期化疗至少间隔时间为12ｄ
特别说明：(1)同步放化疗患者不推荐预防性使用rhG-CSF；（２） 粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子沙格司亭不再推荐用于FN的预防；（3）皮下注射是所有rhG-CSF的首选给药方式；（4） 预防性使用G-CSF的患者，若化疗前 1d的中性粒细胞＞ 3０×109/Ｌ 或白细胞计数＞50 × 109/Ｌ，则本周期G-CSF用量需减半；（５）rhG-CSF 和PEG⁃rhＧ⁃CSF禁止用于对G-CSF 有严重过敏反应史的患者和有严重肝肾心肺功能障碍的患者，对于有药物过敏史或过敏体质的患者应慎重给药；（６）rhG-CSF不可与氟尿嘧 啶类、依托泊苷、放线菌素Ｄ 等化疗药物配伍，以及不可与头孢类抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素等，不推荐荐与替吉奥和卡培他滨等口服化疗药同时使用，待白细胞和中性粒细胞恢复正常后可考虑恢复口服化疗药的使用
中性粒细胞减少患者治疗性使用G-CSF
治疗性使用G-CSF是指针对已经出现中性粒 细胞减少的患者进行治疗性应用G-CSF。既往研究结果表明，对发生FN的患者治疗性使用G-CSF与安慰剂相比可显著缩短FN的持续时间、抗生素的使用时间和患者的住院时间。但对于严重中性粒细胞减少但不伴有发热的患者， 治疗性使用Ｇ⁃ＣＳＦ并未降低住院率或感染率。因此对化疗后发 生严重中性粒细胞减少但无发热的患者，不推荐常 规治疗性使用G-CSF
于确诊FN的患者，需要分以下情况进行处 理：（１）对于本周期化疗后曾预防性使用 PEG⁃rhＧ⁃CSF的患者，不建议额外补充rhG-CSF；（２）对于未预防性使用rhG-CSF的患者，需进行风险评估，如果存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如果不伴有并发感染风险，不推荐治疗性使用rhG-CSF。患者的主要感染风险因素包括脓毒血症、患者年龄＞65岁、ＡＮＣ＜0.5×109/Ｌ、中性粒细胞持续减少时间预计＞10ｄ、合并有肺炎或其他感染疾病、侵袭性的真菌感染、住院期间伴发热、既往曾发生过FN。治疗性使 用G-CSF的具体用法为rhG-CSF５μｇ/（Kｇ·ｄ），皮下注射，持续给药直至ANC 恢复正常或者接近正常水平。需要说明的是治疗性G-CSF不推荐使用PEG⁃rhＧ⁃CSF
G-CSF不良反应及处理原则
骨痛：10％-30％的患者发生轻度至中度骨痛，非甾体类抗炎药通常可以有效控制症状，但由于合并症、不良反应、药物与药物的相互作用以及药物与疾病的相互作用，非甾体抗炎药可能不适合所有接受G-CSF支持的化疗患者。此外一些患者可能会出现对非甾体抗炎药无效的骨痛，此时可 考虑使用抗组胺类药物如氯雷他定等。目前并不推荐降低G-CSF的剂量来治疗 G-CSF相关性骨痛
过敏反应：包括皮肤、心血管系统或呼吸系 统的过敏反应
脾破裂：G-CSF后出现脾脏破裂，其中一些有致死风险，脾脏破裂多发生在潜在造血功能障碍患者、实体肿瘤 患者和健康的外周血造血干细胞供者中。G-CSF诱导脾脏破裂的确切机制尚不明确，可能与循环粒细 胞和髓样前体细胞在脾脏内积聚相关。因此，如果患者出现腹痛（尤其是左上腹）、恶心呕吐及逐渐 加重的贫血等临床症状，需警惕脾破裂的风险
肺不良反应：见于霍奇金淋巴瘤患者接受含博来霉素方案化疗，尤其是ABVD方案（阿霉素＋博来霉素＋长春花碱＋达卡巴嗪），每２ 周给予 １ 次博来霉素后 G-CSF治疗可引起肺不良反应。因此对于使用ABVD或Stanford V化疗方案（多柔比星＋长春花碱＋氮芥＋长春新碱＋博来霉素＋足叶乙苷＋泼 尼松）的经典霍奇金淋巴瘤患者不推荐常规联合使用G-CSF。研究表明，在没有 G-CSF支持的情况下，ABVD可以安全地全量使用。而由于剂量递增的BEACOPP方案（博来霉素＋依托泊苷＋多柔比星＋环 磷酰胺＋长春新碱＋丙卡巴肼＋泼尼松）不良反应和 治疗延迟的高发生率，推荐将G-CSF支持用于采用 该方案治疗的霍奇金淋巴瘤患者
其他潜在不良反应：急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血、镰状细胞危象等
无FN患者抗感染的预防
通常使用广谱抗生素对无发热的中性粒细胞减少患者进行抗感染预 防以预防最常见的病原体感染，但预防性抗感染治 疗会增加一些风险包括患者的治疗费用、药物相关 不良反应、二重感染（例如艰难梭菌感染）的易感 性，以及产生对抗生素耐药的菌株等，因此并不推荐对所有患者常规预防性应用广谱抗生素
低风险中性粒细胞减少患者预计严重的中性粒 细胞减少（ANC＜0.5×109/L）持续时间≤７ｄ 时不推荐常规使用抗生素预防
高风险中性粒细胞减少患者推荐使用针对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的预防性方案，常用药物有左氧氟沙星（１次500或750ｍｇ，１次/ ｄ，口服）或环丙沙星（１ 次500或750ｍｇ，２次/ｄ，口服）
FN患者抗感染治疗
超过 60%的FN患者可能合并感染或隐性感染， 菌血症的发生率超过20％，FN的致死率极高。为避免进展为脓毒综合征及甚至死亡，对于所有伴中性粒细胞减少性发热的患者，其中包括已经接受预防性抗生素治疗的 患者，要求在完成血培养等必要检查后（就诊的 60min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗
低风险患者可在短时观察或短期住院后，进行口服抗生素的门诊治疗。推荐的初始经验性口服抗生素方案包括１种氟喹诺类药物（环丙沙星750mg，口服，２次/ｄ，或左氧氟沙星750ｍｇ，口服，１次／ｄ）联用１ 种 β 内酰胺类药物（ 如阿莫西林克拉维酸，500ｍg/125ｍｇ，口服，３次／ｄ）。对于有青霉素超敏反应 史的患者，可给予克林霉素（300 ｍｇ，４次/ｄ）取代阿莫西林⁃克拉维酸，如果头孢菌素安全，可给予头孢 克肟（400ｍｇ，１次／ ｄ）。对于粒细胞缺乏超过 ７ｄ并有高危因素的患者需要预防性使用抗真菌药物
对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者，不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治 疗，而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗 方案，确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性
高危中性粒细胞减少患者出现发热均需要长期入院并接受静脉抗生素的治疗，治疗方案可考虑采用广谱抗假单胞菌的 β⁃内酰胺类药物（如头孢吡 肟、美罗培南、亚胺培南或哌拉西林三唑巴坦）进行经验性单药治疗，在初始治疗方案的标准用药中不推荐包含万古霉素（或另一种针对革兰阳性球菌的 药物），而对于疑似中心静脉导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎或血流动力学不稳定的患者，应加用抗革兰阳性菌的治疗。对于伴有复杂表现（如低 血压、中心静脉导管相关感染、皮肤或软组织感染、肺炎） 的患者，则应扩大抗菌谱，覆盖可疑致病菌（如耐药性革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌，以及真菌）
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文献来源
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志，2023，45(07):575-583. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076
