BRAF突变肺癌的分类及其临床特征
BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因 子之一。BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别：Ⅰ类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D 等）；Ⅱ类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子（如 K601E、L597V/Q/R、GE464V）；Ⅲ类 为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、D287Y ）。NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30％-50％，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90％）
BRAF基因突变肺癌的检测
虽然BRAF突变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1％-5％），但由于肺 癌的整体患病率高，故BRAF突变NSCLC仍存在巨 大未被满足的检测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成分的肿瘤中常见。肺腺 癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分）的患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者，也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。因此我们推荐诊断为晚期NSCLC（包括鳞 癌） 的患者均进行 BRAF基因检测， 以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。BRAF分子 基因变异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报道，部 分患者可从BRAF靶向治疗中获益
推荐意见 １：所有经病理学诊断为肺浸润性腺 癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因 突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF 基因检 测能够有效筛选 BRAF抑制剂获益人群（推荐分 级：Ⅰ级）
推荐意 见 ２：建议优先选用组织标本进行BRAF 基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）
推荐意见 ３：建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）
推荐意见 ４：（1）建议对于明确BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）
（2）对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）
（３）建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼） 广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：Ⅰ级）
（４）建议对于EGFR⁃TKI 治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗 （ 如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR⁃TKI；推荐分级：Ⅰ级）
目前，达拉非尼联合曲美替尼已在中国获批３个适应证，分别是用于BRAF V600突变转移性NSCLC治疗、BRAF V600突变黑色素瘤术后辅助治疗和不可切除或转移性黑色素瘤治疗。多个 国内外权威指南均推荐将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600 突变NSCLC患者的首选治疗
一项来自Flatiron数据库的大 样本真实世界回顾性分析也验证了达拉非尼联合曲 美替尼治疗BRAF 突变NSCLC患者的长期生存获 益。该研究共纳入了63051例NSCLC患者，其中包括140例BRAF V600突变患者；BRAF V600突变 患者资料显示，接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗后患者OS达到29.3个月，相比ICI联合含铂双药化疗（OS 为17.7个月）、ICI单药治疗（OS 为10.9个月）或含铂双药化疗（OS 为9.7个月）均有显著延长。另一项真实世界研究结果显示，在40例BRAF V600Ｅ 突变的晚期NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS和中位OS分别为17.5（95％ CI：7.1-23.0个月） 和25.5个月（ 95％CI：16.6个月-未达到），表明在真实世界中达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变的晚期 NSCLC患者中的疗效与既往的临床试验结果相似
BRAF非V600 突变NSCLC患者的治疗
化疗和免疫治疗
化疗和免疫治疗对于BRAF非V600 突变NSCLC患者的临床研究目前还处于探索阶段，化疗和免疫治疗对于该类人群治疗数据多参考驱动基因阴性的研究结果
一项真实世界研究针对ICI治疗携带BRAF、HER-2、MET 和RET等突变基因NSCLC患者的疗效进行回顾性分析，结果提示，BRAF非V600突变型NSCLC患者（ｎ=18）对ICI治疗的有效率略高于BRAF V600突变患者（n=26，有效率分别为35.3％和26.1％），但两组患者的中位PFS相似，分别为4.9 和5.3个月。一项对BRAF非V600突变型肺癌的分子特征、免疫表型和对ICI的反应进行分析的研究显示， 36例BRAF非V600突变的患者接受 ICI治疗，ORR为22％，接受ICI治疗的非V600 和V600突变患者的ORR差异无统计学意义（Ｐ=0.66）。以上研究显示BRAF非V600 突变NSCLC患者对于免疫治疗获益有限
靶向治疗
BRAF非V600 突变体主要有2个亚群：非RAS依赖的具有中或高BRAF激酶活性的Ⅱ类突变体和RAS依赖的缺乏或具有低激酶活性的Ⅲ类突变体，其中Ⅱ类BRAF非V600突变体导致更高的MAPK通路活化水平，理论上对于 BRAF抑制剂联合MEK抑制剂全面抑制MAPK信号通路可能有不错的应答
BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF非V600突变的研究多以回顾性 小样本研究或病例报告为主。NSCLC患者中有超过50％的BRAF突变为非 V600突变，真实世界研究显示，部分BRAF非V600患者也能从靶向治疗中 获益。一项开放标签、多中心、Ⅱ期研究纳入７ 例接受曲美替尼治疗的BRAF非V600突变晚期黑色素瘤患者，队列Ａ包括2例Ⅱ类突变患者，队 列Ｂ包括5例Ⅲ类突变患者，治疗后BRAF Ⅱ类突变患者的ORR达66％，而Ⅲ类突变患者的ORR为33％。另一项研究显示，在BRAF突变黑色素瘤 患者中， 非V600突变患者对BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗的整体ORR客观有效率为28％。一项回顾性多中心队列研究对接受靶向治疗（维莫非尼、 达拉非尼和索拉非尼） 的晚期BRAF突变肺癌患者进行分析， 结 果显示， 6例BRAF非V600Ｅ 突变患者中，有１例（17％）BRAF G596V突变患者在使用维莫非尼后出现部分缓解。一 项 病 例 报 告 报 道 了 １ 例 携 带 BRAF G469A和 BRAF W604C突变的男性晚期肺癌患者在接受达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗后，持续部分缓解时间超过15个月并且不良反应可接受（仅发生轻度疲劳和皮肤干燥现象）。一项纳入BRAF突变NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示，２例BRAF非V 600突变患者在接受 ERK１/2 激酶抑制剂（BVD-523） 药物治疗后获得了部分缓解。目前尚无针对BRAF 非Ｖ600Ｅ 突变的标准靶向治疗方案，此类基因突变患者对不同BRAF抑制剂的反应各有不同，需开展进一步的大样本高质量研究为 这类患者的临床治疗方案提供参考。
推荐意见 ５：对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼） 的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调 整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：Ⅱ级）。对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期 NSCLC患者优选BRAF 抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（推荐分级：Ⅰ级）
推荐意见 ６：（1）整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合 曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师 与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有 效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的 化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性 管理（ 推荐分级：Ⅰ级）。（2）BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂 联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患 者常见 AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效 沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告 和有效管理（推荐分级：Ⅰ级）
注意事项：达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8底物，达拉非尼的活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物。因此，作为 CYP3A4或 CYP2C8强效抑制剂或诱导 剂的药物可能增加或降低达拉非尼浓度，应避免同时使用
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文献来源
中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志，2023，45(04):279-290. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230117-00030
