胆道恶性肿瘤（BTC） 在 消化道肿瘤中仅占 ３％，但侵袭性强、死亡率高、预后差BTC是一类高度分子异质性的肿瘤。不同部位的BTC， 主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），拥有完全不同的分子病理学特征
共识 １：MSI-H／dMMR是预测包括BTC在内的 实体瘤免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一，推荐BTC患者尽早进行MMR检测，推荐不可切除MSI-H患者开始免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用。（证据级别：高，推荐等级：强烈）
共识 ２：MSI的检测可以通过PCR或经验证的NGS panel来完成。PCR 是 MSI检测的金标准，NGS次之。推荐在具备 CNAS／CLIA／CAP等认证的实验室中进行，且需经过技术与临床双重验证。（证据级别：高，推荐等级：强烈）
国内一项研究显示，NGS检测到的MSI结果与PCR结果一致性高达９９％，与IHC检测的MMR结果一致性达93.9％
本共识推荐BTC患者尽早进行MMR IHC检测，对于dMMR考虑PCR／NGS MSI复测。对于明确为MSI-H／dMMR的晚期BTC患者，推荐尽早接受ICIs治疗
推荐MSI检测NGS只能在具备 CNAS／CLIA／CAP认证的实验室中进行（参考肠癌指南），且需经过双重验证。当PCR和NGS结果 不一致时可以参考肿瘤突变负荷（TMB） 数值
共识 ３：TMB是预测多种实体瘤免疫治疗疗效
的生物标志物之一，推荐无法切除或转移性BTC患者进行TMB检测以指导ICIs的使用。（证据级别：中，推荐等级：一般）
共识 ４：TMB检测的金标准是WES，经过技术、临床双重验证的NGS panel也被认可，但cut-off值尚未统一。建议参考值≥１０mut/ＭＢ。（证据级别：中，推荐等级：一般）
在KEYNOTE⁃158研究中，805例可评估TMB的患者中有102例存在TMB⁃H状态（定义为TMB ≥１０mut／MB），接受帕博利珠单抗治疗后的ORR为29％，而非TMB⁃H患者的 ORR仅有６％。然而，KEYNOTE⁃158研究 TMB队列中的 63例BTC患者中无1例为TMB⁃H， 限制了该项推荐的证据 级别。另有文献显示，NGS检测 MSI结果有争议时，TMB⁃H可作为辅助判定指标。因此，本共识推荐无法切除或转移性 BTC 患者进行TMB 检测，对于明确为TMB⁃H 的BTC 患者，可考虑 ICIｓ 治疗，但支持这一建议的数据较为有限
共识 ５:PD-L1是预测多种实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物之一，BTC患者可考虑进行PD-L1检测。 临床不以PD-L1表达作为免疫治疗选择
依据。（证据级别：低，推荐等级：一般）
共识 ６:PD-L1需通过IHC检测。临床采用CPS，TPS 或 TAP，尚无统一标准。（证据级别：中，推荐等级：一般）
共识 ７：FGFR2 融合/重排是ICC的重要生物标 志物，推荐ICC尽早常规检测 FGFR2变异，晚期GBC和ECC可考虑检测，融合突变患者应尽早使用FGFR2抑制剂（FGFRｉ）。 推荐FGFR其他突变的患者二线及以后使用FGFRｉ。（证据级别：高，推荐等级：强烈）
ICC患者中， FGFR2融合/重排发生率达13％-17％。佩米替尼于2022年 4月获我国国家药品监督管理局（NMPA） 批准，用于二线治疗FGFR2融合或重排的晚期转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者
美国食品药品监督管理局（FDA） 已批准多种 FGFRｉ，包括佩米替尼、Erdafitinib和Futibatinib，用于治疗携带FGFR2融合/重排的BTC患者。这些药物表现出良好的抗肿瘤活性，如佩米替尼治疗后ORR为35.5％，中位OS为21.1个月；Futibatinib 治疗后ORR为41.7％，中位PFS为9.0 个月，中位 OS达到21.7个月；Erdafitinib治疗后ORR为50％，中位PFS 为5.6个月。亚组分析显示，对于FGFR突变或融合的亚洲患者，中位PFS 达到 12.35 个月
共识８： FGFR检测方法括FISH、RT-PCR、DNA⁃NGS、RNA⁃NGS 等，RNA⁃NGS检测融合/重排的有效性最高，而DNA⁃NGS 能同时检出其他类型变异，有必要两者联合检测。（证据级别：高，推荐等级：强烈）
共识 ９：IDH1突变是ICC的重要生物标志物，推荐不可切除／转移性ICC患者尽早常规检测IDH1突变。晚期GBC/ECC可考虑检测。阳性患者推荐 二线使用IDH1抑制剂治疗（证据级别：中，推荐等级：强烈）
IDH1突变在BTC中的突变频率为16％-36％，其中在ICC中更高，在肝门部和远端胆管癌及GBC中较少见。ClarIDHy研究显示，IDH1抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib） 能显著改善IDH1基因突变的胆管癌患者的PFS。2021年8月美国FDA批准艾伏尼布用于既往接受过治疗且携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。艾伏尼布组的ORR和疾病控制率分别 为2.4％和 50.8%，更多患者表现为疾病稳定而不是肿瘤缩小
有研究报道了2例IDH1Ｒ132突变转移性胆管癌患者，接受艾伏尼布治疗后出现疾病进展。1例患者发生了继发IDH2突变，另 １例患者 则出现了继发性IDH1D279N 突变。这些突变对艾伏尼布的结合以及2-HG 的产生有显著影响，但仍保留了产生2-HG并促进肿瘤细胞恶性转化的能力。研究表明，艾伏尼布治疗IDH1突变的胆管癌，发生耐药后肿瘤依然依赖2-HG，序贯使用其他IDH抑制剂可作为克服获得性耐药的策略
共识10：建议可采用一代 Sanger/PCR检测；NGS也可以作为IDH1 变异的检测手段。（证据级别：中，推荐等级：一般）
共识11：HER-2 高表达是BTC的重要生物标志物，尤其在GBC/ECC 中。推荐BTC患者常规IHC检测HER-2，GBC/ECC更优先推荐。HER-2阳性患者可以考虑在一线治疗中加入抗HER-2 治疗。（证据级别：中，推荐等级：强烈）
共识12：HER-2 检测尚未统一标准，常规推荐IHC参考胃癌/乳腺癌标准检测HER-2蛋白高表达，HER-2＋＋建议FISH或NGS。（证据级别：中，推荐等级：一般）
HER-2过表达存在于近20％的GBC以及超过10％的ECC 中，ICC 较为少见
共识13：BRAF V600E突变为BTC的治疗靶点，推荐阳性患者尽早应用联合抗BRAF治疗。（证据级别：中，推荐等级：强烈）
BRAF基因V600E突变导致BRAF组成型激活和异常的MAPK 信号传导，发生于3%-7%的胆管癌，以ICC多见。II期单臂多中心ROAR篮式研究纳入 43例 BRAFV600E突变既往接受过治疗的晚期胆管癌患者，BRAF抑制剂达拉菲尼和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂曲美替尼联合治疗的ORR 为 51％，中位PFS 为9个月，中位OS达14个月
共识14：建议常规采用一代 Sanger PCR检测BRAF V600E，或在具备 CNAS等认证的机构行NGS检测。（证据级别：高，推荐等级：强烈）
共识15：Ras通路的成药靶点目前仅有靶向K-Ras G12C的药物获批， 推荐二线作为治疗选择之一。（证据级别：中，推荐等级：一般）
共识16：建议有条件的BTC 患者行K-Ras G12C变异检测，可采用PCR 或 NGS方法。（证据级别：中，推荐等级：一般）
在15％-25％胆管癌中可见K-Ra激活突变。目前仅K-Ras G12C 有美 国 FDA批准的抑制剂—索托拉西布（ Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），但此类型突变在胆管 癌中仅占 １％
I/II期KRYSTAL-1试验主要评价K-Ras G12C 抑制剂阿达格拉西布的安全性和抗肿瘤活性，共纳入42例患者，其中包括8例晚期胆管癌患者。在胆管癌患者中，阿达格拉西布的ORR为50％， 肿瘤控制率为100％。另 一 种K-Ras G12C突变的口服抑制剂索托拉西布在晚期胆管癌治疗中尚未有临床数据支持
共识17：BTC患者如果存在DDR变异，特别是同源重组修复缺陷（HRD），可能预示对铂类化合物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）更加敏感。推荐BRCA1/2致病突变患者首选含铂方案化疗，并将PARP作为非化疗选择之一。（证据级别：低，推荐等级：一般）
BTC中，BRCA1/2突变率约为1％-７％，而BRCA2突变更常见于GBC
共识18：推荐BTC患者检测HR通路基因变 异，HRD Score具有潜在应用价值， 但目前证据 有限。（证据级别：低，推荐等级：一般）
共识19：NTRK/NRG1/RET融合突变， 属 于BTC 罕见突变，突变频率低于＜１％，但临床靶向药物治疗疗效肯定，推荐阳性患者尽早选择相应靶向药物治疗。（证据级别：中，推荐等级：强烈）
拉罗替尼是一种口服 TRK A/B/C的抑制 剂，在NTRK融合突变的17 个瘤种“篮子” 试验中显示出良好的效果。此项 Ｉ/II 期研究纳入了55例患者，ORR为76％，其中包括２例BTC患者。主 要毒性为1-2级转氨酶升高和头晕。恩曲替尼是另一种口服RK A/B/C抑制剂，同样在54例实体瘤的“篮子”试验中获得 57％的ORR，其中包括７％的CR，获益患者中也有１例BTC患者。两种抑制剂均得到美国FDA 和 EMA的批准，用于NTRK融合阳性的实体瘤，美国国立综合癌症网络NCCN指南和 CSCO指南亦作了相应推荐
共识20：检测方法包括IHC、FISH、RT-PCR、NGS 等，推荐首选NGS，可以一次性检测多个罕见突变，必要时RNA-NGS与DNA⁃NGS 联合检测。（证据级别：中，推荐等级：强烈）
共识 21：液体活检与组织活检突变谱对BTC晚期患者高频突变具有较高的一致性，在组织活检困难或不足时，可考虑在具备CNAS／CLIA／CAP等认证的机构行ＮＧＳ 液体活检，包括 ctDNA/cfDNA等。（证据级别：中，推荐等级：一般）
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文献来源
中国临床肿瘤学会（ＣＳＣＯ）胆道肿瘤专家委员会. 胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识[J/OL].临床肿瘤学杂志,1-8[2024-10-14].http://kns.cnki.net/kcms/detail/10.1957.R.20240925.1244.002.html.
