诊断
PCNSL的诊断可通过临床、影像学及组织病理学来综合诊断。影像学检查仅能提示PCNSL。PCNSL确诊依靠组织病理学和免疫组织化学。立体定向导航脑组织穿刺活组织检查是最为常用的获取病理标本的途径。CD20阳性、CD3阴性是典型免疫表型。对于疑难病例，可通过检测PCNSL特异性基因突变和脑脊液特征性细胞因子来提高诊断的灵敏度。活组织检查前应避免使用糖皮质激素。应对所有患者进行全面的眼科评估以排除眼内受累，建议对疑似原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）患者通过玻璃体活组织检查进行诊断。PCNSL患者的诊断流程见 图1 。
分期
传统意义上的Ann Arbor分期不适用于PCNSL患者，目前尚无针对PCNSL的分期系统。目前主要采用国际结外淋巴瘤工作组（IELSG）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）推荐的预后系统进行预后评估（ 表2 、 表3 ）。
治疗
初治患者
新诊断PCNSL患者可归类为可耐受全身化疗的fit患者、无法耐受全身化疗的unfit患者。在整个治疗过程中应动态评估诱导、巩固和维持策略的适合度。此外应始终与患者讨论治疗的潜在获益和风险。新诊断患者的治疗流程见 图2 。
可耐受全身化疗的患者（fit患者）
诱导治疗
HD-MTX（≥3.5 g/m 2）可有效通过血脑屏障，是治疗PCNSL最为有效的基石药物。相比HD-MTX单药，在HD-MTX的基础上与其他化疗药物联合应用可进一步提高疗效。基于HD-MTX的联合化疗方案是目前PCNSL治疗的一线选择，包括MATRix 、MA±R、MT-R 、MBVP 、R-MPV 。IELSG32研究证实，MATRix方案较MA±R方案可进一步提高疗效。其他方案尚未在头对头研究中进行比较，因此尚未证实哪个联合方案具有优效性。因含有阿糖胞苷方案的血液学不良反应大，甲氨蝶呤联合甲基苄肼或替莫唑胺组合在老年患者中应用广泛。对于存在脊髓病变或脑脊液阳性的患者，可在化疗基础上联合鞘内注射化疗。
在HD-MTX输注前后，需要充分的水化、碱化、亚叶酸钙解救及甲氨蝶呤血清浓度监测等一系列措施。亚叶酸钙解救的终点为血浆甲氨蝶呤浓度到达临床安全浓度值以下，即<0.1 µmol/L。根据肌酐清除率或肾小球滤过率、结合叶酸代谢相关亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性检测进行甲氨蝶呤剂量的个体化给药，有助于提高PCNSL患者甲氨蝶呤治疗的安全性。对于有肾脏疾病史或老年脆弱患者，治疗前需要进行全面评估，仔细考虑含甲氨蝶呤方案的不良反应，谨慎使用。
随着精准医疗的快速发展，靶向治疗有望进一步改善PCNSL预后。利妥昔单抗是靶向CD20的嵌合单克隆抗体，在CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤中具有显著活性。目前利妥昔单抗用于PCNSL的疗效仍存在争议。Ⅲ期大型随机对照临床研究HOVON 105/ALLG NHL 24结果表明，在新诊断PCNSL患者的治疗方案中加入利妥昔单抗并未提高疗效 。相反，在IELSG 32研究中，HD-MTX+大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）方案中添加利妥昔单抗治疗可显著改善新诊断患者的7年OS率。基于当前证据和NCCN指南建议，对新诊断的PCNSL-弥漫大B细胞淋巴瘤患者可在诱导治疗方案中联合利妥昔单抗。
鉴于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）及免疫调节剂等新药在复发难治PCNSL中的疗效，领域内众多专家尝试将这些新药前移至一线联合方案使用，早期研究结果令人鼓舞。Guo等 开展的Ⅰ期临床研究显示，新诊断PCNSL患者在利妥昔单抗+HD-MTX的基础上联合伊布替尼诱导治疗后，客观缓解率（ORR）达到94%。Tang开展的回顾性研究显示，70岁以下新诊断PCNSL患者使用利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷联合泽布替尼方案诱导治疗的完全缓解（CR）率高达93%，安全性可控。Yuan等和Zhang等将来那度胺联合利妥昔单抗及甲氨蝶呤联合用于治疗新诊断PCNSL，ORR分别为91.7%和100%，最终研究结果值得期待。
巩固治疗
根据诱导治疗反应及耐受性选择后续巩固治疗方案。对于诱导化疗后获得CR或未证实的完全缓解（CRu）的患者，相较于全脑放疗，含塞替派的预处理方案联合自体造血干细胞移植（ASCT）是fit患者的首选 ，用于年龄<70岁、器官功能良好、体能状态良好的患者。两项随机对照研究（IELSG32研究和ANOCEF-GOELAMS研究）比较了诱导化疗缓解的患者后续进行全脑放疗或ASCT巩固治疗的效果差别，结果显示两种疗法均可取得很好的疾病控制，ANOCEF-GOELAMS研究显示ASCT组无进展生存（PFS）具有一定优势，两项研究均观察到全脑放疗组的远期神经系统不良反应更为明显。
对于获得CR/CRu但无法行ASCT治疗的患者，基于对神经系统不良反应和治疗效果的平衡，可考虑减低剂量的全脑放疗（45 Gy减量至23.4 Gy），但对于>60岁患者应充分权衡利弊。非清髓性化疗可能是无法行ASCT或全脑放疗患者的有效替代方案，包括HD-AraC±依托泊苷、每月1次HD-MTX为基础的方案巩固治疗满1年。
对于诱导治疗后仍有残留病灶患者的巩固治疗，化疗方案可选用HD-AraC±依托泊苷。挽救性全脑放疗前需要充分评估神经系统不良反应风险。最佳支持治疗仅适用于无法进行化疗和放疗的患者。
维持治疗
基于PCNSL的易复发性，建议维持治疗。但诱导治疗后维持治疗的地位，尚缺乏随机对照研究证据，循证医学推荐级别较低。对于某些老年或无法进行ASCT的患者，采用低剂量来那度胺、BTKi等药物维持有一定的获益，维持时间建议尽量满2年。一项研究评估来那度胺联合利妥昔单抗及HD-MTX诱导治疗后使用来那度胺维持治疗，整体表现出良好的应答率和安全性。另一项真实世界研究观察到BTKi联合HD-MTX用于治疗新诊断PCNSL患者的诱导治疗及后续维持治疗的临床获益，CR率和ORR分别达到64%和82%。替莫唑胺相关的Ⅲ期研究（JCOG1114C研究）未能证实在HD-MTX和全脑放疗标准治疗基础上加用替莫唑胺诱导治疗和维持治疗的生存获益。
unfit患者
无法耐受全身化疗的患者可选择全脑放疗、参加临床研究或姑息治疗。腰椎穿刺脑脊液检查或脊髓MRI检查阳性的患者可鞘内注射化疗或脊髓局部放疗。去化疗方案如BTKi、替莫唑胺、来那度胺单药及这几种药物与利妥昔单抗组合治疗方案在unfit患者中显示出良好疗效，并开始积极的一线治疗探索。Song等 开展的多中心临床研究显示，老年不耐受化疗PCNSL患者接受泽布替尼联合来那度胺、替莫唑胺和利妥昔单抗作为一线治疗的ORR和CR率分别达91.7%和58.3%，18个月PFS率和OS率分别为80%和100%。
复发难治患者
尽管PCNSL的治疗取得了进展，但仍有患者对基于HD-MTX的化疗无应答（15%~25%）或在初始应答后复发（25%~50%）。一项队列分析显示，一线治疗后早期复发的患者结局较差（中位OS时间3.7个月），与难治患者相当（中位OS时间2.1个月）。复发主要发生在中枢神经系统，通常发生在与原发病变不同的部位。复发难治PCNSL患者治疗方案的选择取决于初始治疗方案和缓解持续时间，但尚无最佳方案推荐，优先考虑参加临床试验。复发难治患者的治疗流程见 图3 。
对于既往全脑放疗治疗后复发的患者，考虑全身化疗±ASCT、局灶性放疗或姑息治疗。对于一线使用HD-MTX方案且未接受放疗的患者，若疗效维持1年以上，可重复使用基于HD-MTX的联合治疗或其他全身性化疗；若为早期复发（缓解时间<12个月），应转换为全颅脑或局部放疗、其他二线化疗方案。如能获得缓解，ASCT亦可作为巩固治疗。对于既往接受过大剂量化疗序贯ASCT的患者，若缓解时间≥12个月，可考虑第二次大剂量化疗联合干细胞挽救治疗、其他全身性化疗或姑息治疗；若治疗无反应或缓解时间<12个月，可考虑全脑放疗或局部放疗、其他全身性化疗或姑息治疗。除甲氨蝶呤再治疗外，挽救性化疗方案可包括HD-AraC联合依托泊苷、阿糖胞苷联合塞替派、替莫唑胺、培美曲塞等，可联合利妥昔单抗。
近年来BTKi、免疫调节剂等新药的逐渐加入为复发难治PCNSL患者提供了更多选择，可考虑在挽救性治疗中作为单药或联合其他化疗使用。一代BTKi总反应率50%~60%。二代BTKi（tirabrutinib）在日本已经获批用于复发难治PCNSL治疗。北京协和医院的一项回顾性分析提示二代BTKi泽布替尼具有更高的血脑屏障透过率，泽布替尼、奥布替尼和伊布替尼的脑脊液浓度与全身血药浓度的比值（CSF/ IC 50）分别为17.47、3.13和1.17 。有研究报道含伊布替尼的TEDDi-R联合方案CR率高达83%，但继发真菌感染风险亦高达38% 。法国眼脑淋巴瘤登记网络多中心临床研究显示，来那度胺联合利妥昔单抗方案ORR为35.6% 。基于疗效证据，BTKi和来那度胺被NCCN和CSCO指南推荐。近年小宗病例报道嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、免疫检查点抑制剂、免疫调节剂泊马度胺在复发难治PCNSL中有一定疗效，但仍需大宗病例研究证实。需要强调的是，各种新药单药治疗的PFS时间通常较短，需要探索新药之间及新药与化疗药物之间联合的治疗方案。
疗效评估和随访
国际PCNSL协作组（IPCG）结合MRI、眼科检查、脑脊液检查和糖皮质激素使用情况制定治疗反应评估标准，见 表4 。
患者应定期随访以了解生存状况，评估疾病状态，发现早期复发和转移，监测放化疗的远期不良反应，特别是神经系统不良反应。随访时间前2年每3个月随访1次，第3年至第5年每6个月随访1次，而后每年随访1次。此外，如患者有临床症状，则应立即随访。随访项目包括病史、体格检查、血液检查、颅脑增强MRI、认知功能评估等。若既往伴有脊柱病变时查脊柱影像学及脑脊液检测，若既往有眼部病变时行眼科检查，若怀疑有全身症状可行颈、胸、全腹及盆腔增强CT检查或PET-CT检查。
预后
常用IELSG和MSKCC推荐的预后体系进行综合预后评估。尽管随着治疗手段的不断进步，PCNSL的生存率有所提高，但预后仍然较差，尤其是老年患者。据统计，PCNSL中位OS时间为1.3年，3年预估OS率为37.7%（范围从仅接受放疗的14.1%至接受联合化疗的51.8%），5年预估OS率为30.5%
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文献来源
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024年版）. 白血病·淋巴瘤，2024，33(03):129-137. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20231019-00058
