Case：与抗谷氨酸脱羧酶抗体相关的僵犬综合征1例（僵人综合征 犬版）
文摘
2024-11-06 19:54
河南
朋友圈刷到的协和关教授分享的病例报道，一只比格犬的“僵人综合征”记得当初轮转时候，牛主任带我们全面查体过“僵人”的病例，印象深刻。
背景：僵直人综合征（SPS）是一种罕见的自身免疫性疾病，发病机制未知，临床表现多变，诊断困难。虽然临床模拟僵人谱系障碍（SPSD）的实体已经在马身上表现出来，但在狗身上还没有报道。病例介绍：我们描述了一只2岁的比格犬，表现为肌肉僵硬和前凸的进行性发作，并伴有触觉刺激引发的尾肌的叠加痉挛，导致明显的步态障碍。静息肌电图显示轴向肌连续运动单元活动。与年龄匹配的健康比格犬相比，该患者血清和脑脊液中谷氨酸脱羧酶抗体浓度升高。结论：这只狗表现出与SPSD一致的表型、电诊断和免疫学标准，包括抗广广性ad抗体滴度升高，我们称之为“僵硬狗综合征（SDS）”。通过对症和免疫抑制治疗，包括巴氯芬、加巴喷丁、强的松和静脉注射免疫球蛋白，取得了持久的临床改善。1956年，“僵人综合征”综合征最初在14例患者中被描述为进行性颈部和背部僵硬，并伴有发作性和疼痛性肌肉痉挛，导致行走受损。后来的研究表明，这种综合症影响女性的人数是男性的两倍，这种情况现在通常被称为中性僵硬人综合症（SPS）。SPS是一种罕见的，可能是免疫介导的中枢神经系统疾病，尽管病理生理学尚不清楚。与经典SPS相关的临床特征包括：轴向肌肉，特别是腹部和棘旁肌肉组织僵硬，导致脊柱前凸过大，并可能发展到影响肢体肌肉组织；由压力、听觉或触觉刺激引起的激动肌和拮抗肌的阵发性疼痛性相互痉挛；静息时运动单位持续活动的肌电图证据，以及谷氨酸脱羧酶（抗gad）抗体的存在。目前，SPS被认为是一种异质性的自身免疫性疾病（僵硬性人格谱系障碍[SPSD]），根据临床表现分为典型的SPS、副肿瘤性SPS和SPS变体（局灶性或节段性SPS、抽搐性SPS、SPS +和进行性脑脊髓炎伴僵硬和肌阵挛[PERM]）。虽然大多数SPS患者存在抗gad抗体，但SPSD可能与抗amphiphysin、gephyrin、甘氨酸α-1受体或γ -氨基丁酸受体相关蛋白的抗体相关。SPSD患者常伴有其他自身免疫性疾病，包括胰岛素依赖型糖尿病或桥本甲状腺炎。在狗身上描述的一些自发运动障碍与人类相似，包括直立性震颤和一些阵发性非运动发生性运动障碍，这促进了狗表现出人类疾病模型。尽管在具有抗Gad抗体的马中有类似sps的情况，但据我们所知，这种综合征尚未在狗中报道。在这里，我们描述了一只患有运动障碍的狗，符合SPSD的表型、电诊断和免疫学标准，包括抗gad抗体的血清学证据，这与潜在的脊髓空洞同时被发现。本病例说明了一种类似于人类SPS的疾病的存在，我们称之为“僵狗综合征（SDS）”，并强调了SPSD变异的异质临床表现以及与该疾病相关的诊断挑战。通过对症治疗和免疫抑制治疗，取得了持久的临床改善。一只2岁的绝育雌性比格犬被送到弗吉尼亚马里兰兽医学院（VMCVM）兽医教学医院，原因是进行性阵发性肌肉紧张、前凸和行走困难。在VMCVM就诊前约三周，患狗开始出现四肢间歇性僵硬，每次持续时间<10 s，随后迅速恢复正常。这些事件变得越来越长，越来越频繁，最终导致每天多次发作的僵硬，干扰了行走。患者入住转诊兽医院（第0天），静脉注射安定（0.5 mg/kg/h恒速输注[CRI]）、苯巴比妥（4 mg/kg/ q 12 h）和甲氨基酚（33 mg/kg/ q 8 h），对发作频率和严重程度均无明显影响。接下来一天（第1天），在全身麻醉下对大脑进行MRI检查，发现结构变化与chiari样畸形（CM）和继发性脊髓空洞一致（图1a）。从小脑髓池采集脑脊液。脑脊液蛋白浓度升高至100 mg/dl(表1；参考区间<25 mg/ dl)，单核细胞增多，有核细胞总数为981个/μl(参考区间<3个/μl；差异95.6%单核细胞，4.4%淋巴细胞)。实验用强力霉素（5 mg/kg PO q 12 h）、克林霉素（10 mg/kg PO q 12 h）、强的松（1 mg/kg q 24 h）和阿糖胞苷（100 mg/m2 IV CRI超过48 h）治疗感染和免疫介导的脑肽。在该方案治疗96小时后，没有发现临床改善，此时患者被转介到VMCVM。尿液、脑脊液和血清进行犬瘟热病毒和巴尔通体的PCR及隐球菌抗原检测，均为阴性。图1矢状面t2加权MR图像显示尾侧枕部畸形，尾侧髓质扭曲，枕骨大孔突出（箭头），脊髓内从C1延伸至C3的t2高信号。C2水平的横向FLAIR图像（断箭头，插图）显示脊髓背侧的低信号脊髓腔。b由轴向肌肉僵硬引起的前凸姿势。重叠的肌肉痉挛导致肢体关节部分屈曲，包括脚指（箭头）。c静息肌电图显示腰椎轴外肌连续运动单元活动在向VMCVM报告时（第5天），患狗的生命参数在正常范围内。这只狗肥胖，一般体格检查的其余部分没有什么特别之处。狗表现出轴向和近端尾肌僵硬，导致前凸（图1b），损害了行走能力。叠加在僵硬之上的是自发的和触觉刺激引起的全身性肌肉痉挛，具有刻板的外观，其特征是最初的肢体屈曲和外展（图1b）。由于拮抗肌的相互收缩，关节屈曲出现截短。这进展为脊柱前凸和脊柱紧张性体位，伴全身性高张力（附加文件1：视频S1），并在1分钟内消退。发作性痉挛与自主神经体征相关，包括瞳孔变大和心动过速。发作期间，持续时间为1-10分钟，患者出现焦虑，但未失去意识。患者的脑神经、体位反应和节段性脊柱反射在发作之间正常。考虑到神经学检查、先前的MRI检查和脑脊液分析的结果，鉴别诊断包括阵发性运动障碍与继发于脊髓空洞症或脑脊髓炎的全身性肌张力障碍相关，或其他运动障碍。胰岛素依赖型糖尿病，A未检测，ND未检测；所有重复均低于检测阈值，且与分析空白值无差异。控制值代表从6只< 3岁的健康雌性比格犬样本中获得的平均值+/ - SD颈椎x线片用于评估寰枕和寰枢椎不稳定，结果不显著。脑电图显示背景缓慢，伴有明显的运动和肌肉伪影，与高张力期有关。同时进行肌电图，静止状态下颈胸和腰轴肌连续运动单元活动（图1c）。在高张力发作时，在轴状和尾肌肉组织中也可检测到类似的放电。患狗开始服用加巴喷丁（5mg /kg PO，每小时12小时）。狗表现出不同程度的严重但持续的肌肉僵硬，在整个住院期间，这种肌肉僵硬因处理而加剧，但在第5天结束时恢复了自愿行走的尝试。在治疗方案中加入巴氯芬（1 mg/kg PO）和左乙拉西坦（21 mg/kg PO q 8 h）。第6天诱导全身麻醉，重复肌电图。轴状或尾肌未见异常活动。从小脑髓池采集脑脊液，肉眼、细胞学和生化指标均不显著(wbc1细胞/uL；RBC 0细胞/uL；蛋白质24.9 mg/dL)；尽管IgG指数升高，并且在患者的CSF和一系列血清样本中观察到抗gad抗体（表1）。在第6天，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为CRI （1 g/kg IV, 6 h）。在第7天，患者表现出改善的行走，持续的步态僵硬。每天前凸发作的总次数大约减少了50%。第八天，狗出院了。药物包括强的松、苯巴比妥、左乙拉西坦、加巴喷丁和巴氯芬。第25天复查。据主人说，在过去的7天里，狗没有表现出前凸或张力发作。患狗全身检查正常。轻度肌肉高张力和步态僵硬持续存在，但未发现其他异常，检查期间未引起声压紧张性发作。建议再注射IVIG，但被主人拒绝。继续使用巴氯芬、强的松、苯巴比妥、左乙拉西坦和加巴喷丁治疗。第100天，转诊兽医再次对狗进行检查，此时轻度持续性步态僵硬是唯一报告的异常。这只狗直到18个月后才被随访，当时它因继发于伯氏疏螺旋体多发性关节炎的关节疼痛和积液而来到VMCVM急诊科。在那次访问中进行的神经学检查是正常的。主人报告说，以前所有的处方治疗已逐渐停止，病狗停止所有药物治疗至少一年。偶尔会出现在无意义的抓挠，但患狗报告在第25天复查之前没有出现前凸或步态障碍。这里描述的狗表现出一种新的运动障碍，与人类SPSD有许多相似之处。我们相信这个案例也加强了固有的困难，可以与诊断和分类个体患者在SPS频谱。我们将这里报道的情况称为SDS，尽管我们的患者不符合与人类定义的经典SPS相关的操作标准，因为肌肉痉挛对苯二氮卓类药物治疗是难治性的，观察到自主神经体征，并且患者同时患有脊髓灰质炎。此外，这里报告的临床病程与PERM或副肿瘤性SPS不一致，因为通过对症和免疫抑制治疗（包括IVIG）实现了持久的临床改善，并且我们的患者在18个月的随访期间没有发生可识别的恶性肿瘤。在这只狗身上观察到的表型，结合检测到明显的脑脊液多细胞增多和脑脊液和血清中抗Gad抗体的存在，支持了这种情况下的临床症状与自身免疫性炎症疾病有关。除非与潜在感染相关，否则在SPS患者中脑脊液明显增多是不常见的。在兽医学中，多胞症主要见于自身免疫性脑炎。在没有慢性治疗感染性或免疫介导性脑肽的情况下，该患者的长期缓解对于大多数犬免疫介导性脑炎来说是不寻常的，但完全排除了免疫介导性脑脊髓炎作为本病例中SDS可能的潜在病因。该犬在触觉刺激下表现出的肌肉僵硬和痉挛的临床表现提示脊髓病理，可能包括异常的感觉加工或脊髓神经间回路的紊乱或破坏。虽然在脑电图上存在伪迹，但该研究包含了足够的与肌肉痉挛相关的诊断时期，可以自信地排除癫痫发作障碍作为观察到的表型的原因。我们也认为癫痫不太可能是基于所有抗惊厥药物的相对突然停药，没有进一步观察到异常活动的实例。虽然狗确实并发CM和脊髓空洞，这与各种不自主运动有关，但我们认为患者的表型与节段性脊髓肌阵挛或本体脊髓肌阵挛不一致。我们确实认为患者的体征可能代表了脊髓张力障碍的一种变体，这在以前的狗中没有报道过。CM是犬脊髓空洞症最常见的病因，但在许多高危犬种中可能是偶然发现的。然而，CM不太可能是患者表型的主要病因，因为CM或syrinx没有进行手术治疗，并且患狗在最初诊断为SDSD后18个月没有发生张力障碍发作并停止了所有药物治疗。在18个月复查时，狗主人报告狗有幻抓行为，这是与犬CM和脊髓空洞相关的神经性疼痛的常见表现。另一种可能性是，syrinx导致或促成了GABA能脊髓神经元的损伤和丧失，从而引发了对GAD抗原的免疫反应，GAD抗原是一种定位于突触末端的酶，可催化谷氨酸脱羧为γ氨基丁酸（GABA）。在该患者中，观察到的自主神经体征（SPS的一个重要临床特征）可能来自与发作相关的疼痛或焦虑。没有进行特定的刺激性自主神经测试，因此我们无法确认原发疾病状态在这些体征发展中的作用。虽然破伤风可引起肌肉僵硬和痉挛，但在全身性和严重的情况下，如本文报道的狗，它通常不是发作性的，也不会迅速消退。该犬患者的表型、脑脊液多细胞增多、肌电图检查和免疫特征与抗广泛性ad抗体SPS患者相似。在开始免疫抑制治疗之前，存在高抗Gad抗体滴度，多模式治疗导致脑脊液炎症的消退，抗Gad抗体滴度的降低，并最终改善临床。与在人类中报道的情况类似，这只狗的抗Gad抗体反应的强度似乎与临床疾病的严重程度无关。到第6天，患者的血清抗Gad滴度下降，先前注意到的脑脊液多细胞症消失，脑脊液白蛋白商正常化。但脑脊液抗gad IgG特异性指数升高，临床仍有严重影响。进一步的IVIG治疗导致了快速的临床改善。相反，在第25天复查时，血清抗gad滴度有所上升，但患狗病情仍有所改善。
