Lancet-neu round-up：2024年的神经科学研究:血液生物标志物和脑组学的进展
文摘
2025-01-14 08:16
河南
2024年神经科学研究的实质性进展包括阿尔茨海默病的血液生物标志物研究和具有空间背景和细胞动力学的脑组学分析。这些进展将有助于诊断工具和治疗靶点的开发。在美国美国食品药品监督管理局批准针对早期阿尔茨海默病的淀粉样蛋白β的疾病修饰疗法后，迫切需要确定合适的患者进行治疗并监测他们的反应。迄今为止，淀粉样β病变的检测依赖于脑成像技术，如淀粉样PET扫描和腰椎穿刺来分析脑脊液中的淀粉样β蛋白。虽然这些方法可以在早期疾病阶段检测大脑病理，但基于血液的生物标志物正在成为可行的替代方法。此外，研究扩展了对阿尔茨海默病病理机制的理解，超越了淀粉样蛋白病理学，以探索具有空间分辨率和细胞环境轨迹的神经元中的分子变化。这项研究揭示了生物过程中的功能障碍，如先天免疫受损，为创新的治疗策略铺平了道路。在评估阿尔茨海默病时，生物标记测量可能比认知评估更敏感。贾及其同事进行的一项前瞻性多中心研究为生物标志物检测在诊断和治疗中的必要性提供了令人信服的证据。在这项研究中，中国认知健康的参与者被招募并随访长达20年，其中一个亚组每隔2-3年评估一次认知变化。共有648名参与者发展为阿尔茨海默病，他们与648名认知正常的参与者匹配，通过脑脊液生化标志物、认知测试和成像评估他们认知变化的时间轨迹。该研究证明了脑脊液中阿尔茨海默病相关生物标志物的变化，包括淀粉样β42、淀粉样β42/40、磷酸化tau 181、总tau和神经丝轻链。脑脊液生物标志物的变化可以在临床诊断前18年检测出来。这些发现强调了生物标记测量对阿尔茨海默病早期检测的关键作用。尽管脑脊液生物标记对检测阿尔茨海默病病很敏感，但其侵入性限制了广泛应用。相比之下，基于血液的生物标记分析为临床诊断提供了实质性的优势。一个突出的基于血液的生物标志物是磷酸化tau 217 (p-tau217)，它与脑淀粉样病变密切相关，并已显示出早期检测和监测阿尔茨海默病的前景。在一项值得注意的前瞻性研究中，Palmqvist和同事分析了来自1200多名有认知症状的老年人(67-81岁)的血液样本，确定了p-tau217与非p-tau的比率(% p-tau217)以及血浆淀粉样β42/40比率。这种血液检测在初级和二级医疗机构中识别阿尔茨海默病病理的诊断准确率为88–92%，大大超过了标准临床评估(专科诊所为73%，初级医疗机构为61%)。 2024年，阿尔茨海默氏病协会更新了其诊断标准，将血浆生物标志物纳入其中，弥补了阿尔茨海默病诊断和分期的研究与临床实践之间的差距。一项大规模蛋白质组分析研究已经确定了300多种与晚发性阿尔茨海默病发病率相关的血液蛋白质，其中一半的相关性受APOE4基因型影响，ApoE 4基因型是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。我们实验室最近的工作表明，测量阿尔茨海默病相关生物过程中涉及的特定血液蛋白质的变化，可以全面评估疾病状态。我们开发了一种基于血液的生物标记检测芯片，可以测量21种阿尔茨海默病相关血液蛋白质的浓度，这些蛋白质涉及免疫反应、血管功能和代谢等生物途径。该评分系统有效地将阿尔茨海默病病(曲线下面积0.941–0.987)、轻度认知障碍(0.843–0.895)进行了分类，并显示了中国和欧洲人群的不同。值得注意的是，该分析检测了五个生物学过程的变化，并揭示了阿尔茨海默病进展中的种族特异性失调。大脑组学分析，如单核RNA测序、空间转录组学和其他转录组学技术，通过实现细胞或空间分辨率的分子分析，使研究发生了革命性的变化。研究人员已经开发了全面的人脑转录图谱，揭示了异质细胞群体及其对阿尔茨海默病病理学的不同易感性。这些研究已经确定了与阿尔茨海默病病理特征和区域特异性神经胶质炎性反应相关的特定神经元和星形胶质细胞，增强了对该疾病复杂分子特征的理解。此外，Gabitto和同事通过分析84名患有不同病理的阿尔茨海默病供体的颞中回细胞类型，整合了来自大脑倡议的多模态细胞图谱，并概述了具有两个不同阶段的阿尔茨海默病假时:以炎症反应为特征的早期阶段；以及以神经元损失为标志的后期阶段。此外，Green及其同事分析了从437个个体中采集的1 . 65亿个单核RNA测序图谱。他们的研究确定了大脑老化的两条轨迹，其中一条导致阿尔茨海默病痴呆症，并确定了驱动淀粉样β和tau病理的关键胶质细胞和神经元亚群。这些发现突出了单核RNA测序在破译细胞机制方面的力量，并强调了它在指导靶向治疗策略方面的潜力。总之，血液生物标志物研究和脑组学技术的进步已经增强我们对阿尔茨海默病生物学的理解。来自这些进展的知识为最终开发更好的诊断工具和有效的治疗策略提供了机会和基础。
