Stroke--急性BAD相关脑卒中的临床和预后特征：一项基于多中心mri的前瞻性研究（穿支动脉粥样硬化性疾病）
文摘
2024-10-18 11:50
德国
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背景：分支动脉粥样硬化性疾病（BAD）相关卒中已成为缺血性卒中的一个有意义的亚型，但仍未得到充分研究。我们的目的是调查bad相关脑卒中的人口学、临床、治疗和预后特征。方法：bad研究是一项全国性、多中心、前瞻性、观察性队列研究，于2021年6月至2023年6月在20家中国医院进行，纳入了发病72小时内发生bad相关卒中的18至80岁患者。在纹状体动脉和旁脉桥动脉范围内符合条件的单一皮质下梗死包括在内。在基线时收集临床、实验室和治疗数据。主要转归是90天的良好转归比例（修正Rankin量表评分，0-2）。在90天的随访中，主要次要结局包括早期神经功能恶化（END）、脑血管事件、大出血和预后良好（改良Rankin量表评分0-1）。结果：我们最终纳入了476例患者，中位年龄为60岁（四分位数间距为53-68岁），70.2%为男性。入组时，美国国立卫生研究院卒中量表得分中位数为3分（四分位数范围为2-6）。胼胝体纹状动脉受累比旁脉桥动脉更常见（60.7%对39.3%）。14.7%的患者发生END，从发病开始的中位时间为38小时（四分位数范围22-62）。优良率为86.5%，优良率为72%。90天卒中复发率为1.9%。急性期治疗（从发病到入组7天）显示异质性，与预后无关。多变量logistic回归分析确定入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分≥4分和终末为阴性预测因子，颅外动脉狭窄为良好预后的阳性预测因子。年龄≥60岁、入院时美国国立卫生研究院卒中量表评分≥4分和END是预后良好的负向预测因子。结论：bad相关脑卒中具有独特的人口学、临床和预后特征，以及END的高发病率和卒中复发的低风险，可以被归类为一个单独的疾病实体。此外，其急性期治疗策略尚不确定，有待进一步的高质量研究。穿支动脉粥样硬化疾病（BAD）于1989年由Caplan首次描述，其特征是穿透性动脉起源狭窄或闭塞，导致皮质下梗死。与脂质变性引起的腔隙性梗死不同，BAD可归因于动脉粥样硬化。由于缺乏进一步的病理研究，几十年来BAD一直是一个被忽视和未充分利用的概念。在磁共振成像（MRI）的帮助下，最近的研究发现，bad相关的中风在亚洲人群中更为常见，容易出现早期神经功能恶化（END），并伴有不良预后。 bad相关的脑卒中正日益成为一个临床实体。然而，TOAST （ORG 10172急性卒中治疗试验）系统中bad相关卒中的分类仍然有限，大多数病例被归类为小血管闭塞或原因不明。例如，12.6%的未确定的中风病因可被诊断为bad。因此，急性bad相关的中风在研究工作中受到的关注很少，而且在以前的研究中，诊断标准、数据收集和结果都存在差异。因此，关于bad相关脑卒中的科学知识存在严重的空白。一些影像学特征支持BAD的动脉粥样硬化机制。对于豆纹状动脉（LSA）区域，病变在轴向面连续玻片≥4张有利于动脉粥样硬化；对于桥旁动脉（PPA）区域，影响桥腹侧的病变为。结合临床实践和血管机制，我们提出了BAD不同于脑血管疾病和大动脉粥样硬化性卒中的影像学诊断标准。为了解决这一科学空白，我们在中国开展了bad研究，一项多中心前瞻性队列研究，调查bad相关脑卒中的人口学、临床、治疗和预后特征。关于bad研究设计和参与者招募的详细信息已在其他地方概述简而言之，bad研究是一项全国性、多中心、前瞻性、观察性队列研究，涵盖了2021年6月至2023年6月期间的20家中国医院。只有年龄在18岁至80岁之间，在发病后72小时内发生bad相关卒中且符合以下所有影像学标准的患者被纳入研究：(1)弥散加权成像病变：单个（孤立的）深部（皮质下）梗死；(2)罪魁祸首血管为LSA或PPA，弥散加权成像梗死灶符合以下特征之一（A/B）：(A) LSA：冠状面从下向上呈扇形延伸或轴向弥散加权成像≥3层（层厚，5 - 7mm）；(B) PPA：轴向弥散加权成像梗死灶从脑桥深部延伸至脑桥腹侧；主要排除标准包括：(1)基线时颅内出血性疾病、血管畸形、动脉瘤、脑脓肿、恶性占位性病变或其他非缺血性颅内病变；(2)颅内外血管狭窄≥50%，具有同侧串联关系；(3)心源性栓塞；(4)其他原因明确引起的中风。入组前，患者接受脑MRI和颅内、颅外血管检查，以确定bad相关脑卒中的影像学标准，特别是将其与脑小血管疾病区分开来（表S1）。BAD-study是由北京协和医院批准的。ZS-2982B)，所有患者均提供书面知情同意书。在基线时收集临床、实验室和治疗数据。主要转归是90天的良好转归比例（修正Rankin量表评分，0-2）。在90天的随访中，主要次要结局包括早期神经功能恶化（END）、脑血管事件、大出血和预后良好（改良Rankin量表评分0-1）END的定义如下：(1)从症状出现到入组后7天；(2)初步评估后出现神经功能障碍恶化：缺血性脑卒中患者增加NIHSS评分≥4分或NIHSS运动评分≥1分，或内囊预警综合征或脑桥预警综合征患者入院后刻板发作仍重复≥3次或进展为持续状态。从发病到结束的时间以小时为单位测量。502例发病72小时内bad相关脑卒中患者，根据年龄、MRI检查等标准排除26例，最终纳入476例符合条件的患者。475例患者完成了90天的随访，1例患者退出（图S1）。中位年龄为60岁（四分位间距[IQR]， 53-68）岁，14.7%的患者年龄<50岁。男女比例接近2:1。bad相关脑卒中发病时间已知的占87.6%，短暂性脑缺血发作仅占2.3%，单纯运动症状占50%。入院时NIHSS中位数为4分，入组时为3分；137例（28.8%）患者入院时NIHSS评分≥6（表S2）入组时，mRS评分中位数为2分，Barthel指数中位数为80分（表1）。从发病到入院和入组的中位数小时为15小时（IQR， 6-24小时）和49小时（IQR， 40-64小时）。血管危险因素如表1所示；高血压257例（54%），糖尿病115例（24.2%），卒中史85例（17.9%）；40.8%的人吸烟，25.4%的人经常喝酒，9.9%的人有久坐不动的生活方式；14.6%为肥胖；9.3%在发病前1个月服用抗血小板药物(表1；表S2)。bad研究纳入了两种类型的bad相关卒中，如图所示。LSA和PPA的数量分别为289例（60.7%）和187例（39.3%）。LSA与PPA的比例为3:2。颅内和颅外狭窄率动脉分别为36.8%和25.2%（表1）。实验数据详见表S2。空腹血糖升高、高同型半胱氨酸血症和低密度脂蛋白胆固醇升高的基线率分别为32.4%、39.2%和23.2%。在基线时，74例（15.6%）患者接受静脉溶栓治疗，85例（17.9%）患者接受抗凝治疗。NIHSS评分≥4的患者双抗血小板治疗率（57.7%）低于NIHSS评分≤3的患者双抗血小板治疗率（70.9%），P=0.0108。7天时，52例（11%）患者仍在接受抗凝治疗。NIHSS≥4的患者使用他汀类药物的患者少于NIHSS≤3的患者(93.7% vs 97.5%；P = 0.0478)。NIHSS评分≥4分和NIHSS评分≤3分的患者静脉注射替罗非班率具有可比性（表2）。临床结局及危险因素在90天的随访期内，优良率为86.5%，优良率为72%(表3；表S3)。90天mRS评分中位数为1 (IQR, 0-2)， Barthel指数评分为100 （IQR, 90-100）。70例（14.7%）患者发生END，中位发病时间为38小时。10例（2.1%）患者出现新血管事件，9例（1.9%）患者卒中复发。此外，在我们的bad研究中，大出血率为0.4%，没有人死亡。表4中的两个Cox回归模型给出了与END相关的因素。入院时NIHSS≥6显著增加END的风险(19.7% vs 12.7%；风险比，1.65 [95% CI, 1.01-2.70]；P = 0.0445)。接受替罗非班治疗的患者入院时NIHSS≥6的比例更高(36.4% vs 27.4%；P = 0.1115;表S4)。然而，替罗非班与END的发生无关。此外，颅内动脉狭窄与较低的END风险相关(风险比0.34 [95% CI, 0.18 - 0.64]；P = 0.0008)。表5显示了与良好和优异预后相关的危险因素。如果患者患有END，获得良好结果的概率很低(OR, 0.13 [95% CI, 0.07-0.26]；P<0.0001)，入院时NIHSS≥4 (OR, 0.27 [95% CI, 0.14-0.52]；P = 0.0001)。颅外动脉狭窄与预后良好相关(OR, 2.88 [95% CI, 1.30-6.37]；P = 0.0089)。对于预后良好的预测，只有年龄≥60岁(OR, 0.57 [95% CI, 0.35-0.92]；P=0.0212)，入院时NIHSS≥4 (OR, 0.23 [95% CI, 0.14-0.39]；P < 0.0001)和结束(或0.16 (95% CI, 0.08 - -0.30);P<0.0001)呈显著负相关。此外，急性期治疗不能预测bad相关脑卒中的预后。BAD-study是第一个全国性的大样本多中心前瞻性队列研究，在统一的入组标准下纳入急性bad相关脑卒中患者。先前的研究强调了BAD定义的相当大的异质性，提出了关于其作为一种独立疾病实体的地位的问题。该研究通过广泛接受的入组标准和全面的入组前MRI评估，增强了我们研究结果的代表性。Bang和Kim and Kim发现亚洲中风患者中动脉粥样硬化的患病率更高，并呼吁对中风机制进行新的研究。因此，本研究的临床和预后结果有望为亚洲人口统计学中缺血性脑卒中的病因提供新的视角。我们队列的中位年龄为60岁，与先前的报道一致，表明BAD患者的平均年龄通常在62至69岁之间，与脑血管疾病患者形成显著对比，后者往往要老2至4岁。脑白质病变的检出率随着年龄的增长而增加，这可能提示有小血管病变，而我们发现<20%的BAD患者年龄在70岁以上，并且BAD在年龄较大的人群中并不多见。此外，我们注意到，大约六分之一的BAD相关卒中患者年龄小于50岁，BAD可能是年轻人缺血性卒中的一个重要原因，目前还没有引起临床医生的注意。bad相关中风的另一个特点是其在男性中的流行，这与其他研究的结果一致。我们发现入院时NIHSS评分中位数为4分，与先前关于BAD3-5的研究相似，高于轻度卒中（4比2）与次要卒中研究相比，如CHANCE（氯吡格雷在高风险急性非致残性脑血管事件患者中的应用）和POINT（血小板定向抑制在新TIA和次要缺血性卒中中的应用），bad相关卒中患者很少表现为短暂性脑缺血发作（2.3%对27.9%-43.2%）。此外，运动症状在bad相关脑卒中的临床表现中占主导地位，将其与脑血管疾病区分开来。大约三分之一的患者入院时NIHSS评分≥6，需要与大动脉粥样硬化性疾病区分，并强调及时进行颅内和颅外血管评估的重要性。我们研究的血管危险因素提示了bad相关脑卒中的动脉粥样硬化机制。高血压（54%对80.2%-92%）和糖尿病（24.2%对28.8%-36%）的患病率略低于其他BAD研究，可能是由于我们研究的人群较年轻（60岁对60 - 69岁）。我们的研究结果强调高同型半胱氨酸血症和低密度脂蛋白胆固醇水平升高是bad相关中风的重要危险因素。此外，我们的研究中卒中史与先前关于BAD的研究一致（17.9% vs 13.9% ~ 20%)，与大动脉疾病患者相似（9.4% ~ 23%），低于脑血管疾病患者（20% ~ 25.5%）。Zhang等人也报道了bad相关卒中队列的既往卒中发生率低于脑血管疾病队列（13.9%对31.3%）。既往研究报道，血管内治疗大动脉疾病患者90天预后良好和良好的比例分别为46%和26.9%。在脑血管疾病患者中，长期预后良好和良好的比例分别为53%-90.2%和73.4%。bad研究的预后介于脑血管疾病和大动脉粥样硬化性卒中之间。以往研究报道的BAD相关脑卒中远期预后不一致，可能与BAD入组标准不同有关。例如90天mRS 0 ~ 1的比率为20% ~ 56%。Kwan等将高度颅内狭窄患者列为BAD，其mRS评分为0至2分的比例为39%。因此，我们的大样本前瞻性队列进一步明确了bad相关脑卒中的长期预后。当我们考虑到mRS评分≥2（28%）和Barthel指数评分≤60（6.5%）的高比例时，bad相关卒中留下了相当大且不可忽视的功能障碍百分比。此外，与CHANCE或POINT研究中关注的高卒中复发率不同，bad相关卒中患者的卒中复发率非常低，在我们的队列中，90天卒中复发率为1.9%，而在另一个中国队列中，年卒中复发率不超过3.8%因此，急性期治疗的重点应放在如何降低bad相关脑卒中患者的END发生率和改善其90天功能预后上，而不是如何降低脑卒中复发率。bad相关卒中的另一个显著特征是END的高发生率。我们的研究发现，END的发生率为14.7%，与大动脉疾病患者的发生率（15.8%）相当。我们进一步明确了END的发生时间，这将有助于临床医生制定干预的时间窗口。值得注意的是，END大大降低了获得良好和卓越结果的可能性。Duan等还发现，无END组和合并END组mRS评分0 ~ 2的比例分别为84.6%和58.4%。在预后的多变量分析中，只有年龄、入院时NIHSS评分和END具有统计学意义。尽管Men等人认为同型半胱氨酸与bad相关卒中的预后有关，但我们的研究并未发现其他临床、实验室或放射学特征与90天的临床结果有关。先前的研究报道，女性、高NIHSS评分、脑桥病变和高同型半胱氨酸血症可预测END。我们的研究证实，NIHSS评分≥6可预测END，这可能表明在bad相关卒中的急性期更积极地治疗。一项中国随机对照试验报道，替罗非班显著降低非心源性卒中患者的END发生率，从13.2%降至4.2%，但我们的结果为阴性。作为一项观察性研究，我们的END危险因素应谨慎解释。目前，如何预测bad相关中风的END仍然是神经学家面临的主要挑战，需要进一步的研究。我们的诊断是基于常规MRI和临床特征。进一步引入血管壁成像可能会阐明END的机制并预测预后，例如，识别阻塞穿动脉孔的斑块以及区分Caplan提出的BAD亚型。研究者探索了几种方案在bad相关脑卒中急性期的作用，包括双重抗血小板治疗、替罗非班、抗凝治疗、静脉溶栓等，但结果存在争议，至今没有推荐药物。我们的研究发现急性期的治疗具有显著的异质性，不幸的是，在多变量分析中，临床实践中所有现有的治疗方法都未能改善bad相关卒中的预后。这种治疗困境需要通过高质量的研究进行进一步的调查。我们的研究有几个局限性。首先，穿孔动脉包括LSA、PPA、Heubner动脉等，但我们的研究只纳入了PPA和LSA区域的缺血性卒中患者，排除了发病时间>72小时的患者，这可能会产生选择偏倚。其次，严重的母动脉狭窄或闭塞或心房颤动的患者不被认为具有BAD机制，但一些研究者将其归类为BAD机制。第三，我们只纳入了与bad相关的卒中患者，无法将其与TOAST系统中其他病因的卒中进行比较。未来对不同群体的比较研究是值得的。最后，多变量分析的结果事件数量较少，一些结果需要进一步的大样本研究来分析原因。例如，颅外动脉狭窄可能会增加良好预后的比例，但其根本原因尚不清楚。我们的研究表明，bad相关的卒中不仅是一个临床概念，而且在神经影像学的帮助下，它可以被归类为一个独立的疾病实体，具有独特的人口统计学、临床和预后特征，END发病率高，卒中复发风险低。此外，其急性期治疗策略是异质性和无效的，有待进一步的高质量研究。
