Lancet-neu round up：2024年的多发性硬化症:进化的证据和新的希望
文摘
2025-01-16 17:18
河南
2024年，多发性硬化症研究的几个趋势扩展了前几年的证据。首先，疾病作为一个连续体的概念——从暴露和风险因素到生物发病、前驱期、首次临床发作以及最终的后期疾病阶段——受到了越来越多的关注。在这种情况下，人们继续高度关注识别多发性硬化临床前阶段的生物标志物。Colin Zamecnik和同事使用美国国防部血清库来探索疾病发作前后的全蛋白质组自身抗体谱。一个独特的个体亚群具有针对与人类病原体相似的共有基序的自身抗体标记，包括两种Epstein-Barr病毒蛋白。值得注意的是，这些抗体在临床症状出现前几年就可以检测到。这些个体的血清神经丝光浓度也高于未发生多发性硬化的个体，这揭示了在临床发作前正在进行的神经轴突损伤，并提供了免疫活性临床前阶段的分子证据。这种自身抗体标志代表着向识别抗原特异性生物标志物迈出了一步，这些生物标志物可以帮助检测早期脱髓鞘综合征的高危个体，从而及时进行干预。第二个持续的研究主题是郁积的低度慢性炎症，它是独立于复发活动的多发性硬化进展的基础。这种炎症的一个关键MRI生物标志物是慢性活动、缓慢扩展病变的存在，其特征是小胶质细胞和巨噬细胞在其边缘积聚。Luca Peruzzotti-Jametti及其同事在多发性硬化实验模型中研究了小胶质细胞线粒体功能和慢性神经炎症维持之间的复杂相互作用。具体来说，呼吸链酶线粒体复合物I可以在慢性炎症期间向称为反向电子传递的过程转移，导致活性氧的产生和小胶质细胞中的促炎状态。通过采用单细胞RNA测序和代谢谱的结合，作者揭示了与促炎小胶质细胞相关的独特转录和代谢谱，其特征是线粒体复合物I活性增加。抑制促炎性小胶质细胞的这种活性改善了多发性硬化动物模型的功能结果。最后，这些发现表明，靶向小胶质细胞中的线粒体复合物I活性可能是一种缓解神经炎症和促进神经保护的有前途的策略。多发性硬化进展的治疗是第三个主要研究主题。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂是一种在B细胞和大多数先天免疫细胞中表达的细胞内信号酶，目前正在进行3期试验，评估进展和复发亚型。2024年，Xavier Montalban及其同事报告了口服BTK抑制剂evobrutinib的两项3期试验结果，并将其与批准的药物teriflunomide在复发性多发性硬化参与者中进行了比较。令人失望的是，evobrutinib在主要结果(年复发率)方面并没有优于特立氟胺，这在两个治疗组中都特别低。类似地，evobrutinib未能在大多数二级和三级结果中显示出优越性，包括残疾进展、新MRI病变的发展和神经丝光浓度。两项研究都发现，与特立氟胺相比，evobrutinib的T1钆增强病变数量更多。然而，evobrutinib轻微减少了缓慢扩张的病变体积，表明对潜伏的多发性硬化症活动具有潜在的选择性功效。考虑到这些结果，BTK抑制剂作为一类药物对复发的疗效可能不如对进展性疾病的疗效。包括进行性多发性硬化参与者的试验可能比着眼于复发多发性硬化的试验更准确地评估BTK抑制剂的潜在益处，人们急切地等待着他们的结果。2024年的第四个关键研究领域是修复和髓鞘再生策略。先前的研究确定了几种化合物，其可以促进少突胶质细胞分化和髓鞘再形成，靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体，特别是M1受体。通过结合使用化学和生物学方法，Michael Poon和他的同事发现了PIPE-307，一种有效的、高选择性的口服M1毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。PIPE-307在体外和多发性硬化动物模型中表现出评估少突胶质细胞前体分化和髓鞘形成的功效。它的高选择性可能会减轻与其他抗毒蕈碱化合物相关的认知副作用，正如在健康志愿者中进行的1期研究结果所表明的那样。总的来说，这些结果支持PIPE-307作为一种有前途的髓鞘再生策略的潜力，并鼓励其进一步研究。最后，2024年的临床研究强调了高质量国际注册在提供补充临床试验结果的真实世界证据方面的重要性。在对成年人群进行了大量研究后，Sifat Sharmin及其同事将注意力集中在儿童发病的多发性硬化症上，这种疾病几乎总是表现为具有高度炎症活动的复发缓解。该研究基于MSBase注册和意大利多发性硬化症及相关疾病注册，包括来自42个国家329个多发性硬化症中心的高质量前瞻性记录。在一个5224名儿童发病多发性硬化患者队列中，高效治疗减少了中位随访5年的残疾累积。当在轻度残疾患者中开始高效治疗时，这种益处尤其明显，将向更严重残疾转变的风险降低了约60%。这些发现表明，在不可逆残疾发生之前，早期强化治疗的优势在多发性硬化的早期高度炎症阶段可能更加明显。总之，2024年在多发性硬化症的几个领域取得了进展，加强并扩展了之前的2024年综述证据，如对潜伏疾病活动的机制和治疗靶点的新见解，髓鞘再形成策略的新途径，以及早期高效治疗的潜在益处。
