Lancet-neu:中国自发性脑出血术后早期与延迟乙酰水杨酸治疗的安全性和有效性（E-start） (脑出血后的抗板)

摘要

背景：非外伤性脑出血患者在手术后发生主要不良心脑血管事件（包括缺血性卒中）的风险很大。自发性脑出血术后缺血性事件高风险患者术后抗血小板治疗的最佳时机尚未确定。我们的目的是研究自发性脑出血术后早期与晚期抗血小板治疗的安全性和有效性。

方法：该前瞻性、开放标签、盲终点、随机试验在中国8个脑卒中中心进行。符合条件的患者年龄为18-70岁，接受自发性脑出血清除手术，术后缺血性事件风险高。采用在线随机化系统中的最小化方法，将患者随机（1:1）分配到早开始组（从术后第三天开始至术后第90天）或晚开始组（从术后第30天开始至术后第90天）每天一次100mg乙酰水杨酸。药物口服或通过喂食管给药。主要疗效终点是90天内新的主要缺血性心脑血管或外周血管事件的综合结果，主要安全性终点是90天内任何颅内出血，这两个终点都是在意向治疗人群中测量的。该试验已在ClinicalTrials注册。gov, NCT04820972，并已完成。

结果：从2021年5月1日至2023年5月1日，共筛查7323例患者，其中269例（4%）入组，随机分配：早启动组134例，晚启动组135例。男性195例（72%），女性74例（28%），中位年龄60.2岁（IQR 50.2 ~ 66.5）。大多数血肿位于幕上和深部（269例患者中有170例[63%]）。早启动组134例患者中有27例（20%）在术后90天内发生缺血性主要心脑血管或外周血管事件，晚启动组135例患者中有42例（31%）发生缺血性主要心脑血管或外周血管事件(优势比0.56 [95% CI 0.32 - 0.98]；p = 0·041)。早启动组134例患者中有1例（1%）发生颅内出血，晚启动组135例患者中有4例（3%）发生颅内出血。早启动组134例患者中57例（42%）发生非出血性严重不良事件，晚启动组135例患者中57例（42%）发生非出血性严重不良事件。

结论：中国术后缺血性事件高危自发性脑出血患者术后第3天开始服用乙酰水杨酸，与30天开始服用乙酰水杨酸相比，术后缺血性主要心脑血管或外周血管事件较少，颅内出血风险未增加。对于更广泛的自发性脑出血患者，早期开始乙酰水杨酸治疗是否安全，是否能改善临床结果，还需要进一步的研究。

介绍

自发性脑出血患者接受神经外科手术后发生主要心脑血管和深静脉血栓事件的风险增加，其中一些可能是致命的。虽然抗血小板治疗是预防缺血性心脑血管事件和外周血管事件的有效途径(包括深静脉血栓和肺栓塞），特别是在高危患者中，对术后出血的担忧以及缺乏术后抗血小板治疗指南或共识往往会延迟其启动。因此，开始抗血小板治疗以预防这些事件的最佳时机尚不清楚。

一些研究报道了自发性脑出血患者和接受非心脏手术的患者发生主要心脑血管和外周血管事件的高风险围手术期缺血评估-2 （pse -2）试验显示，在非心脏手术后早期，乙酰水杨酸对主要心血管事件没有影响；然而，自发性脑出血患者被排除在试验之外。我们之前的前瞻性队列研究发现，自发性脑出血患者服用乙酰水杨酸后，术后颅内出血的风险没有增加其他研究表明自发性脑出血患者术后早期开始抗血小板治疗不会导致出血风险增加，尽管其在降低缺血性事件风险方面的功效尚不清楚重新启动或停止抗血栓随机试验（Restart）显示，重新启动抗血小板治疗不会增加自发性脑出血后再出血的风险，但缺血事件的发生率没有差异。11,12然而，从出血发生到恢复抗血小板治疗的时间是可变的（29-146天），并且排除了因自发性脑出血而接受神经外科手术的患者。

自发性脑出血患者手术后早期乙酰水杨酸治疗（E-start）试验旨在检测自发性脑出血术后早期开始抗血小板治疗是否可以在不增加出血风险的情况下减少主要心脑血管和外周血管事件的发生。

方法

这项前瞻性、开放标签、盲终点、随机试验（E-start）在中国8个卒中综合中心进行。

符合以下标准的患者：年龄18-70岁；表现为非创伤性自发性脑出血；接受了血肿清除的神经外科手术（开颅术、开颅术或微创手术[内窥镜或立体定向吸入术]）；缺血性事件高危人群（有脑梗死、短暂性缺血性发作、冠心病或心肌梗死病史，或10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险评估评分至少为10%，或两者兼有）；对水杨酸制剂无过敏史；capriti风险评分被广泛用于评估住院患者静脉血栓栓塞的风险，包括40个因素（如年龄、BMI和合并症），1-2分为中低风险，大于2分为高风险。对于capriti风险评分大于2分的患者，建议抗血栓治疗和积极的物理治疗预防静脉血栓栓塞。

因以下任何原因被排除在外：自发性脑出血后和随机化前发生的主要心血管、脑血管或外周血管事件；神经外科手术后随机分组前脑出血再出血情况；潜在的脑血管病变（如颅内动脉瘤或动静脉畸形）或怀疑与自发性脑出血有关的颅内肿瘤；缺血性脑卒中的出血转化；脑静脉血栓形成；自发性脑出血前口服抗栓治疗凝血病史；房颤病史；可能由脑淀粉样血管病引起的自发性脑出血；或随机化前术后影像学显示新的自发性脑出血。患者或其代表被告知研究的目的、程序、潜在风险和潜在益处，并提供参与的书面知情同意书。

每个试验点的研究人员从24小时中央在线网络随机化系统（微信中的一个applet）获得一个随机化代码，符合条件的参与者被随机分配（1:1）到早开始组或晚开始组。最小随机化方法用于根据年龄（≥60岁或<60岁）、性别、血肿位置（幕上或幕下）、血肿体积（≥50ml或< 50ml，由ABC/2方法确定）、和手术方法（开颅[有或没有开颅]或微创手术[内窥镜或定向穿刺]）来平衡试验组分配。

手术由具有10年以上经验的资深血管神经外科医生进行，经患者法定代理人与神经外科医生协商一致。根据外科治疗抗血小板脑出血（Surgical Treatment for anti -血小板Intracerebral Hemorrhage， SAP-ICH）队列研究的初步资料，主要心脑血管及外周血管事件通常发生在手术治疗后2周内，几乎所有术后颅内出血事件都发生在72 h内（Liu Q et al .，未发表）。一般情况下，幕上血肿建议开颅或微创手术，幕下血肿建议开颅。

早启动组患者于术后第3天开始给予乙酰水杨酸100 mg，并持续每日给予相同剂量至术后第90天。晚起组患者于术后第30天开始每日给予乙酰水杨酸100 mg，并持续给予相同剂量至术后第90天。对有饲管的患者，将乙酰水杨酸片压碎，加水经饲管给药；对于没有饲管的患者，口服片剂。为确保服药依从性，在患者住院期间，由医护人员对乙酰水杨酸片进行计数并给药，出院后由医护人员或患者监护人进行计数并给药。随访期间的药物依从性采用Morisky药物依从性量表(评分范围从0到8；0-5表示依从性差，6-8表示依从性好)，通过询问保健提供者或患者监护人。两组患者均按照美国卒中协会指南进行医学管理。20所有患者均接受强化血压管理，入院后1小时内收缩压降至140 mm Hg以下。术后，患者在医护人员的协助下进行体力活动，并进行标准气动压迫疗法预防深静脉血栓形成。所有患者在手术后6小时内进行非对比CT扫描，并在随机化前进行额外检查（非对比CT扫描、下肢静脉超声检查和心肌酶浓度测量），以确保他们没有新的或扩大的颅内出血，没有新的主要心脑血管或外周血管事件。术后第10天（6-14天）和第90天（83-97天）分别获得随访的非对比CT扫描、腿部静脉超声检查和心肌酶浓度。术后90天的功能结果评分通过电话访谈或门诊就诊进行评估，并进行记录以进行质量控制。所有不良事件均由临床事件裁决委员会确认，该委员会成员不受试验组分配的影响。

结果评估

中心评估的主要疗效指标是自发性脑出血术后90天内新的主要心脑血管和外周血管事件（包括缺血性主要心脑血管事件、外周深静脉血栓形成和肺栓塞）。缺血性主要心脑血管事件包括手术区域外的新脑梗死或原脑梗死的扩大（通过将随访的非对比CT扫描与随机化前的最后一次术后非对比CT扫描进行比较，并随后通过MRI识别），新的心肌梗死（通过心肌酶浓度增加，心电图或心肌梗死症状识别），再灌注治疗原发心肌梗死。随访下肢静脉超声检查发现深静脉血栓形成。

通过症状（如咳嗽、胸痛和呼吸困难）和检查（CT肺血管造影）确定肺栓塞。次要结局为术后90天内死亡、院内死亡和90天功能结局：改良兰金量表（mRS）在术后90天评分0-3分（0-3分表示无残疾至中度残疾，4-6分表示中度残疾至死亡），格拉斯哥结局量表（GOS）在术后90天评分3-5分（3-5分表示严重残疾至良好恢复）22主要安全性指标是术后90天内任何新的颅内出血（手术区域再出血或乙酰水杨酸给药后新发颅内出血事件，通过比较随访非对比CT扫描和随机化前最后一次术后非对比CT扫描确定）。次要安全性指标为术后90天内任何新的症状性颅内出血或任何新的中度或重度出血（出血学术研究联盟[BARC]的标准定义为需要内部或手术或输血治疗的出血[2-3型]和致命出血[5型]）。

结果

讨论

我们发现，在术后第三天早期开始抗血小板治疗是安全的，并且与自发性脑出血手术患者发生主要心、脑血管或外周血管事件的风险较低相关，这些患者术后缺血性事件的风险较高。早启动组和晚启动组患者在新发颅内出血和中重度颅内出血发生率上无显著差异。我们的研究结果支持在术后缺血性事件高风险的脑出血患者早期开始抗血小板治疗。

先前的研究试图确定自发性脑出血后抗血小板治疗的安全性和有效性；然而，结果好坏参半，接受神经外科手术的患者不包括在内。一项大型回顾性研究报道，在自发性脑出血后30天内或31-365天内开始抗血小板治疗，新发生的缺血或出血事件没有差异，尽管亚组分析表明抗血小板治疗对神经系统预后有潜在益处。RESTART试验发现自发性脑出血后重新开始抗血小板治疗是安全的，但不能预防新的缺血事件。pase -2试验显示，术后早期给予乙酰水杨酸并没有减少非心脏手术患者术后主要心血管事件的发生相比之下，我们的试验发现，在自发性脑出血手术的缺血性事件高风险患者中，与术后第30天开始抗血小板治疗相比，术后第3天开始抗血小板治疗可降低缺血性事件的风险。超过一半的主要结局事件发生在手术后14天内。这些发现是有趣的，因为之前的研究排除了因自发性脑出血而接受神经外科手术的患者，与我们的研究相比，在早期开始抗血小板治疗的组中有更长的延迟和更大的变化。根据我们的亚组分析，这种降低的风险主要适用于开颅手术或微创手术的患者；在自发性脑出血后行颅骨切除术的患者中，早期开始乙酰水杨酸治疗没有明显的保护作用。然而，由于患者数量少，这种分析能力不足。值得注意的是，在这项研究中，许多在自发性脑出血之前患有缺血性脑血管和心血管疾病（例如，短暂性缺血性发作）的患者先前没有接受过适当的治疗，因为没有充分遵守卒中指南。考虑到这些患者中的大多数年龄在60岁以上，并且处于缺血性疾病的高风险，在这一人群中使用抗血栓治疗和时机需要注意。

乙酰水杨酸可以抑制血小板功能，保护患者免受缺血事件的影响。我们的事后分析表明，对于自发性脑出血患者，术后早期开始乙酰水杨酸治疗可以降低术后主要心脑血管事件的发生率(即，排除外周事件的主要结局；附录p 16)。深静脉血栓形成主要是由静脉高凝和血流动力学异常引起的。抗血小板治疗也显示出术后血栓预防的潜力。虽然在我们的研究中，早开始组和晚开始组的深静脉血栓和肺栓塞的发生率没有显著差异，但我们确实观察到早开始组的这类事件在数值上有所减少。然而，需要更多样本量更大的试验来研究抗血小板是否可以预防神经外科术后自发性脑出血患者的术后深静脉血栓事件有效疗。

先前的试验发现自发性脑出血患者术后发生颅内再出血事件的比例为3-9%。在我们的试验中，纳入了术后72小时内无颅内再出血的患者，早启动组颅内出血事件发生率低于1%，两组之间颅内出血事件的风险无显著差异。我们的数据还显示，两组在次要安全结局（包括中度或重度出血和症状性颅内出血）方面没有显著差异，尽管由于这些事件的发生率较低，这些结果不能被认为是决定性的。这些发现提示自发性脑出血术后早期开始抗血小板治疗是安全的，类似于RESTART试验和其他研究的结果。值得注意的是，患者在开始抗血小板治疗前进行了神经学检查和术后神经影像学检查，这确保了新发自发性脑出血患者不会接受抗血小板治疗。其他随机对照试验，例如正在进行的阿司匹林试验（NCT04522102），涉及的自发性脑出血患者数量多于e -start，可以帮助确定我们的结果是否可以推广到不接受神经外科手术的自发性脑出血患者。

先前的研究表明，在自发性脑出血后的长期随访中，缺血性事件是死亡和预后不良的主要原因。我们观察到早开始组患者90天死亡率降低。ENRICH、 SWITCH、和MISICH试验表明，手术治疗可以减少自发性脑出血患者的不良预后。美国心脏协会（American Heart Association）和美国卒中协会（American Stroke Association）发布的2022年自发性脑出血患者治疗指南推荐自发性脑出血患者进行手术治疗，手术适应症比目前研究中的适应症更广泛：幕上血肿体积大于20 mL至30 mL；格拉斯哥昏迷量表评分在中等范围（5-12）；或小脑血肿体积大于等于15ml。这些建议可能意味着，与目前的研究（根据2015年版指南进行管理）相比，未来有更多的严重自发性脑出血患者接受手术治疗。我们的数据显示，超过10%的筛查患者有术后缺血性事件的高风险。早期开始乙酰水杨酸治疗可以保护自发性脑出血患者免受主要心脑血管和外周血管事件的影响，降低死亡率。然而，我们发现早开始组和晚开始组在功能结果上没有显著差异，尽管我们的试验没有为这一具体分析提供支持。需要进一步的试验来确定早期抗血小板治疗对功能结局的影响。

我们的试验有几个局限性。首先，97%的参与者是汉族，我们的结果可能不适用于其他种族的患者。其次，该试验仅包括术后缺血性事件高风险的患者。这些事件的低或中等风险的患者可能无法从抗血小板治疗中获益。第三，本研究仅纳入接受手术治疗的自发性脑出血患者，最大年龄为70岁，血肿主要位于幕上和深部；因此，我们的结果可能不能推广到其他患者群体。第四，根据2018年修订的波士顿标准，在CT非对比扫描的基础上筛查脑淀粉样血管病。在本试验中，由于脑淀粉样血管病引起的自发性脑出血的百分比可能被低估。第五，由于没有进行抗凝治疗，深静脉血栓形成是本试验中最常见的事件。鉴于抗凝治疗可导致术后出血事件，需要进一步研究以确定合适的治疗方案。第六，本试验仅考虑出血事件作为安全性结局。乙酰水杨酸还可能引起其他严重的不良反应，如过敏反应。不完整的安全数据可能会限制我们的结论，我们可能会错过这样的事件。最后，较短的随访间隔（90天）也限制了我们的结论，并且不能捕捉到在延长随访期间可能发生的任何晚期缺血或出血事件。

术后缺血性事件高危自发性脑出血患者术后早期开始乙酰水杨酸治疗，与延迟乙酰水杨酸治疗相比，术后主要心脑血管和外周血管事件较少，且出血风险未增加。对于所有自发性脑出血患者，早期开始乙酰水杨酸治疗是否安全，是否能改善临床结果，还有待进一步研究。