咳嗽是一种重要的防御机制，与疼痛有许多共同特征，包括神经递质系统、中枢调节和致敏。咳嗽是一种反射，主要由终止于延髓背侧孤立束 （NTS） 核的迷走神经传入神经触发。这些 NTS 神经元与腹侧呼吸组 （VRG）、迷走神经背侧运动核 （DMV） 和模糊核中的神经元有连接，它们启动协调控制呼吸肌的效应通路（图）。咳嗽与其他保护性反射（如呕吐）一样，由兴奋性谷氨酸能投射介导，受局部 GABA 能回路抑制，受神经肽和单胺调节，易发生中枢敏化。而咳嗽是纯粹的髓质反射，人类神经影像学研究表明，气道刺激物暴露后自主咳嗽和反射性咳嗽都与几个髓上区域的激活有关，包括岛叶皮层、前中扣带回皮层、眶额叶皮层、初级感觉皮层、辅助运动区和小脑。小脑在自主和非自主（反射性）咳嗽时均被激活，并可能具有调节作用。例如，小脑将投射发送到导水管周围灰质 （PAG），PAG 使用 NTS 的输入抑制咳嗽。PAG 还参与疼痛的调节，这表明咳嗽和疼痛具有共同的外周和中枢机制。
图：咳嗽反射中涉及的传入和中枢连接
咳嗽反射主要由肺外气道中快速适应 （Aδ） 牵张受体 （RAR） 的谷氨酸能迷走神经 （X） 传入神经和刺激物激活的支气管肺 C 纤维触发，并释放 P 物质和其他神经肽。这些兴奋性传入神经终止于孤立束 （NTS） 核的尾半部，在那里它们激活介导咳嗽反射的二级神经元。相比之下，缓慢适应的肺受体传入神经终止于介导 Hering-Breuer 反射的 NTS 神经元子集，使用 GABA 和甘氨酸，并抑制接收咳嗽反射输入的 NTS 神经元。咳嗽反射也可能被 GABA 能机制抑制，例如由小脑触发的导水管周围灰质 （PAG） 的输入触发。咳嗽通路中的二级 NTS 神经元投射到脑桥和髓质呼吸组，这些呼吸组也参与呼吸呼吸的产生。该网络包括背桥中的臂旁/Kölliker-Fuse 核（未显示）和腹侧呼吸组 （VRG），其中包括梯形后核/面旁 （RTZ/PF） 呼吸组，其中包含对 CO 至关重要的神经元。化学敏感性和主动呼气;Bötzinger 复合物 （BötC），包含抑制主动呼气和吸气的 GABA 能神经元;PreBötzinger 复合体 （preBötC），它包含灵感的模式生成器;吸气后复合体（未显示），参与呼吸与发声、吞咽和咳嗽的协调;rostral VRG，包含投射到膈运动神经元的吸气球脊髓神经元;和 VRG 的尾部，包括回缩模糊核，它包含吸气和呼气神经元，因此可能产生完整的咳嗽运动模式。
咳嗽可能是多种神经系统疾病的突出表现，包括小脑性共济失调、神经病变、前庭反射消失综合征 （CANVAS）。这种疾病影响小脑、前庭和体感系统以及 NTS 和迷走神经背核，但在这种情况下咳嗽的潜在机制仍然未知。咳嗽途径及其中枢调节的阐明可能为 CANVAS 和其他神经系统疾病咳嗽机制的机制假设提供依据。
迷走神经传入引发咳嗽和其他髓质保护性反射
迷走感觉神经元的细胞体在结节和颈神经节编码内脏器官的内感受信号。对啮齿动物的研究表明，这些内感受性信号是根据器官、组织层和刺激方式而指定的迷走神经内脏感觉神经元被组织成基因指定的功能单元，编码和组合这三个内脏感觉维度，并提供与nts平行的通路。这些迷走神经传入主要包括Aβ和Aδ机械受体和c型受体，它们对化学、热、渗透和有害刺激作出反应。这些传入事件使用谷氨酸作为主要的兴奋性神经递质；其中一些（主要是c型传入）也以几种组合表达P物质或其他神经肽。关于内脏器官（包括气道）的迷走神经传入神经支配已有全面的综述，这里不再作进一步讨论。
NTS作为咳嗽反射的第一个中继站
咳嗽涉及到一个综合的大脑网络，它也控制着呼吸和其他呼吸反射。咳嗽包括3个阶段：吸气或准备阶段，吸气后或压缩阶段（声门关闭），呼气或排出阶段来自呼吸道的触发咳嗽反射的迷走神经传入包括快速适应（Aδ）拉伸受体和支气管肺c -纤维，并终止于nts尾部半部分的非重叠区域。咳嗽相关的Aδ传入主要位于大的肺外气道（喉和气管支气管树）。对机械刺激和刺激物都很敏感，并终止于NTS的内侧亚核和联合亚核的外侧（图）这些谷氨酸能事件通过NMDA受体（NMDARs）和非NMDARs激活尾侧NTS中的二级神经元来自支气管肺c纤维的咳嗽相关传入神经类似于伤害性纤维，因为它们表达Nav1.7电压门控钠以及瞬时受体电位通道（如TRPV1）和嘌呤能受体（如P2X3），它们对刺激刺激做出反应，触发p物质的释放。来自神经节和颈神经节的传入神经在其神经化学组成和髓质的终止位点上存在差异，咳嗽反射的结节性传入神经主要终止于nts2的尾侧背外侧和交侧亚核。这些传入神经与气道炎症和吸入环境刺激物引起的咳嗽有关，在慢性咳嗽的机制中起关键作用。
这些传入与气道炎症和吸入环境刺激物引起的咳嗽有关，在慢性咳嗽的机制中起关键作用。P物质通常在NTS中发挥突触后兴奋作用，并可能通过NTS神经元中的神经激肽-1 （NK1）受体使咳嗽反射敏化，其过程类似于伤害性通路中的中枢敏化。尽管尾侧NTS的神经元对咳嗽反射的触发至关重要，但使用NMDARs的药物阻断研究表明，腹侧NTS的神经元调节咳嗽的强度和相位时间。其他几种传入神经，包括外耳道传入神经（迷走神经耳支、Arnold或Alderman神经）、咽传入神经和鼻黏膜三叉传入神经也可引起咳嗽反射。
咳嗽反射的脑干效应
咳嗽通路中的二阶NTS神经元与桥脑和髓质呼吸组相连，它们也参与了低息呼吸的产生（图）。
该网络包括桥背的臂旁核/K¨olliker-Fuse核和沿腹外侧髓网状结构背侧部分布的VRG或神经元柱。后梯形核/面旁呼吸组（The retrotrapezoid nucleus/parafacial respiratory group）含有二氧化碳化学敏感的谷氨酸能神经元，这些神经元对中枢化学敏感性至关重要，并参与代谢需求增加时的主动呼气B¨otzinger复合物（B¨otC）含有gaba能神经元，可抑制活跃呼气和吸气PreB¨otzinger复合体（PreB¨otC）蕴藏着灵感的模式发生器吸气后复合体位于鼻咽部前鼻咽部吻侧和鼻咽部背侧，参与呼吸、发声、吞咽和咳嗽的协调吻侧VRG包含投射到膈运动神经元的吸气球脊髓神经元VRG的尾侧部分，包括后歧义核，包含两个呼气神经元并参与呼吸与发声的协调VRG还包括位于同一区域的喉前运动神经元，它们形成位于歧义核的喉前运动神经元的放电模式。
实验动物研究表明，脑干呼吸网络的不同组成部分对咳嗽反射有不同的贡献。然而，活跃呼气与咳嗽同步募集的后梯形/面旁神经元中的神经元并不是咳嗽网络的必要元素。 产生吸气节奏的前庭神经细胞有助于咳嗽运动模式和呼吸期持续时间的形成。尾侧VRG中的神经元，包括后模糊核（ nucleus retroambiguus,），似乎在咳嗽反射中起关键作用当这些呼气神经元被强烈激活时，它们可以控制吸气咳嗽和呼气咳嗽的交替，从而产生完整的咳嗽运动模式。
咳嗽反射的中枢抑制
除了中继核外，NTS也是咳嗽反射的抑制性调节部位。例如，缓慢适应的肺受体传入信号终止于NTS神经元的一个子集，称为泵（P-）细胞，它介导布鲁尔-赫令反射，使用GABA和甘氨酸，并抑制NTS神经元接受来自咳嗽反射传入信号的输入。局部中间神经元响应谷氨酸能输入释放的P物质可能通过NK1受体抑制机械支气管肺传入的咳嗽反射。许多其他脑干区域，包括B′otC、臂旁/K′likerfuse区和PAG，通常使用NTS中间神经元对咳嗽有抑制作用咳嗽反射也受高度自主控制，自发咳嗽的频率和强度可以调节到完全抑制高碳酸血症或低氧、运动诱发或自发性呼吸急促、睡眠等刺激呼吸，均可下调反射性咳嗽和自发性咳嗽相反，在气道病理状态下，咳嗽反射可能在NTS水平上受到咳嗽传入通路的感觉和可塑性的上调。
小脑作为假定的咳嗽抑制网络的组成部分
功能性神经影像学研究表明，小脑在自发性和反射性咳嗽时都被激活，这表明它可能有助于咳嗽运动的协调和计划。这些研究表明小脑也可能是参与抑制咳嗽的网络的一个组成部分，该网络包括右岛、前扣带、辅助运动和背内侧前额叶皮层。比较不随意（反射）咳嗽和随意咳嗽的结果表明，小脑蚓部可能主要参与感觉控制，而小脑半球主要参与咳嗽的运动控制小脑接收来自NTS、臂旁/Kolliker-Fuse复合体、腹侧VRG和PreB的苔藓纤维输入实验动物的研究表明，小脑皮层和顶状核的活动与呼吸有关。这些研究还表明，腹侧顶状核可以通过前庭内侧核影响呼吸模式，并可能介导对高碳酸血症的通气反应。小脑和脑干呼吸控制网络之间的直接连接很少，包括腹侧VRG57和K¨olliker-Fuse核。然而，有一个直接的输入从顶状核到PAG， PAG将gaba能输入到NTS抑制咳嗽PAG也投射到后核，协调咳嗽和发声。值得注意的是，PAG和咳嗽抑制网络的其他组成部分也被伤害性输入激活，是疼痛调节网络的关键组成部分。这与咳嗽和疼痛的处理有共同的外周和中枢机制的提议是一致的。
临床相关性
咳嗽可能是几种神经系统疾病的特征，也可能是一种有用的局部症状，临床医生应该考虑相对窄谱的鉴别诊断。引起咳嗽的病变在上述神经解剖学通路的任何地方都有报道，不仅包括迷走神经和脑干，还包括小脑和大脑皮层。
小脑共济失调伴神经病变和前庭反射综合征
CANVAS是一种神经退行性疾病，由重组因子复合体1 （RFC1）基因的双等位、内含子AAGGG重复扩增引起。痉挛性慢性咳嗽存在于大多数CANVAS患者中，可先于其他神经系统症状发展长达30年。基于 Scarpa神经节、膝状神经节、三叉神经节和背根神经节细胞丢失的组织病理学证据，与CANVAS相关的神经病变、前庭反射性松弛和自主神经异常可能是神经节神经病变的结果，并伴有随后的轴突丢失。神经生理学证据支持神经节水平的功能障碍，感觉神经动作电位缺失，但运动神经传导研究和针刺肌电图通常正常随着神经病变的报道，最近有组织病理学和遗传学证据表明突触功能障碍的可能性。最近一项关于CANVAS患者衍生的诱导多能干细胞（iPSCs）的研究表明，与对照组相比，参与突触信号传导的转录本和蛋白质下调，特别是突触素、CHL1、GAP43和CAMKIIB。此外，与对照组相比，这些iPSCs的基础钙强度、爆发持续时间和爆发强度随着同步放电失败而减少CANVAS的突触功能障碍也可能反映了神经元与星形胶质细胞相互作用的紊乱，如临床轻度运动神经元受累和星形胶质细胞与运动神经元树突之间的类突病变的神经病理学证据。
咳嗽回路的内在复杂性和CANVAS的多系统参与可能指向多种假定的致病机制；考虑到在rfc1介导的疾病中描述的可变表型，可能存在不同的机制例如，CANVAS的小脑功能障碍可能导致抑制咳嗽的能力下降，因为先前的工作已经证明小脑参与咳嗽抑制网络.然而，咳嗽往往早于小脑症状的发展多年。在常染色体显性共济失调伴痉挛性咳嗽的其他报道中，据报道，咳嗽频率随着共济失调的发展而减弱，这可能表明小脑功能障碍在该人群中咳嗽的产生中起作用在CANVAS队列中，有不同的报告描述咳嗽减弱与小脑功能障碍增加。
鉴于神经节病变是CANVAS感觉症状的基础，慢性咳嗽可能反映结节和颈神经节的细胞损失，影响NTS中感觉信号的处理，尽管需要进一步的研究来调查这种可能性。一份报告描述了迷走神经中枢和背运动核内的细胞损失这可能会导致NTS内部的去神经过敏。这被认为是其他神经系统疾病的一种机制，如外周髓鞘蛋白零基因Thr124Met变异继发于Charcot-Marie-Tooth反映咳嗽回路中枢可塑性的中枢超敏反应可能类似于神经性疼痛患者的异常性疼痛和痛觉过敏。最近一项关于吸入辣椒素后咳嗽反应的研究表明，CANVAS患者的咳嗽敏感性比对照组高据报道，神经调节药物如普瑞巴林、加巴喷丁、巴氯芬和阿米替林偶尔有助于治疗该人群的咳嗽，这可能为去神经过敏作为病理生理学解释提供一些支持.在iPSC研究中证实的突触活动受损也可能导致咳嗽的产生，例如，通过局部gaba能回路影响咳嗽反射的抑制，这种抑制是由NTS的机械感受性慢适应传入激活的。
2019冠状病毒病
干咳是2019年急性冠状病毒病（COVID-19）的一个共同特征。一部分患者在急性COVID-19康复后很长时间内仍会出现持续症状，包括咳嗽。这些持续的症状被称为“后COVID综合征”或“长COVID”。据估计，约18%的患者会出现持续咳嗽，通常伴有其他新冠肺炎后症状。据推测，这种情况下的慢性咳嗽可能是由多种机制引起的，包括中枢性咳嗽过敏和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）的嗜神经性.在暴露于sars - cov的ACE2转基因小鼠中，显示了迷走神经背丛内的病毒感染，包括NTS、后脑区和迷走神经背运动核另外，当暴露于某些病毒感染时，激肽类如P物质在豚鼠结节神经节中被证明是上调的，并且可能在咳嗽的中枢致敏中起作用，正如在病毒性呼吸道感染患者中所显示的那样。
其他神经系统疾病
虽然咳嗽的主要中心原因是罕见的，髓质和脑桥压缩病变应考虑，如在占位性病变的情况下。通常，患有占位性病变的患者会有伴随症状，以帮助定位和诊断。据报道，Chiari I型畸形表现为咳嗽。对占位性病变或基亚里氏畸形进行减压可改善咳嗽相关症状。
肝豆状核变性也有咳嗽的报道，其中1例报告描述了在其他神经系统表现出现之前的咳嗽。一个病例的病理生理假设与呼吸运动障碍一致，另一个患者在磁共振成像上有脑桥背侧吻侧和尾侧中脑高信号，感觉影响了脑桥呼吸组。
在极少的情况下，脱髓鞘疾病，如视神经脊髓炎频谱障碍，已被描述为难治性咳嗽。在这些病例中，通常有脊髓背侧病变，咳嗽通常伴有其他症状，如恶心、呕吐、打嗝、吞咽困难或共济失调.
迷走神经刺激
迷走神经刺激（VNS）常被用作药物难治性癫痫的辅助治疗。VNS降低癫痫发作频率的机制尚不清楚，但假设该过程通过NTS和相关脑干核（包括臂旁核和蓝斑核）的弥漫性投射使皮质活动失同步。咳嗽是VNS的常见副作用，队列报告的频率在6%至44%之间。一些数据表明，即使在低刺激环境下也会发生咳嗽，但除非电流是活跃的，否则不会发生咳嗽，并且当电流存在时，通常会随着时间的推移自动消退。然而，在该患者群体中咳嗽的出现突出了迷走神经传入神经在咳嗽产生中的作用，随着时间的推移所观察到的减弱可能表明中枢适应了持续的刺激。这种减弱效应发生在VNS而不发生在其他与慢性咳嗽相关的外周过程的机制尚不清楚。
展望
慢性咳嗽可能是神经系统疾病的显著致残表现。阐明这种症状的机制不仅具有病理生理学意义，而且具有治疗意义。尾侧NTS和尾侧VRG均是μ-阿片受体激动剂和GABAB受体激动剂巴氯芬止咳作用的靶点。实验证据表明慢性咳嗽可能反映了c传入活动增加的中枢致敏性，这为临床试验评估NK1受体拮抗剂（如aprepitant92）或P2X3受体阻滞剂（如gefapixant）的潜在益处提供了理论依据。然而，阻断人类NMDA和NK1受体已被证明具有不同的止咳作用，并可能通过降低咳嗽反射敏感性起作用。慢性咳嗽的高流行率突出了进一步研究治疗策略的必要性。
