Neurology--视神经脊髓炎相关谱系疾病(NMOSD)与多发性硬化（MS）出现在同一患者身上？
文摘
2024-11-28 10:37
河南
最近和师兄讨论了一个NMOSD的病例，检索文献，发现一例患者可能同时具有NMOSD和MS， 免疫相关疾病也可以和神经退行性疾病那样，随着时间的不同，患者的诊断也随时发生改变，作为临床大夫，诊断也应该随着患者的症状及时更新，不能想当然的觉得患者之前确诊MS，这一次来一定是MS的复发一名女性在 18 岁时出现部分性脊髓炎和复视，随后多次复发。她的 MRI 显示多发性硬化症 （MS） 的 T2 异常特征（白质卵圆形病变和 Dawson 指），CSF 显示 IgG 指数升高和仅限于 CSF 的寡克隆带。她被诊断出患有临床明确的复发缓解型 MS，接受了各种 MS 疾病缓解疗法，最终开始出现继发性进展。57 岁时，她患上了急性纵段性横贯性脊髓炎，并通过基于细胞的测定发现具有 AQP4 抗体。我们对临床病程、影像学检查结果、分子诊断方法和治疗反应特征的分析支持我们的患者很可能患有 2 种 CNS 炎症性疾病的假设：MS，表现为青少年，以及视神经脊髓炎谱系疾病，在她生命的六十岁时发展起来。本案强调了神经病学实践中的一个关键原则，即重新考虑最初的有效诊断是否仍然站得住脚，尤其是当面对提出明显不同疾病可能性的证据（临床和/或辅助临床）时。该患者是一名 57 岁的女性，在克利夫兰诊所的综合多发性硬化症 （MS） 中心接受了数十年的随访，诊断为临床确定的复发缓解型 MS （RRMS），随后过渡到继发性进行性 MS （SPMS），现在表现为纵向广泛的横贯性脊髓炎。该患者的神经系统病程始于 1981 年，当时 18 岁，患有部分横贯性脊髓炎，随后出现复视（图1）。皮质类固醇治疗后，她从两种综合征中完全康复，并确定了临床明确的 RRMS 诊断。她后来接受了干扰素 β-1a 治疗，并在这种疗法中保持了近 3 年的神经系统稳定，直到 2009 年，当时新的临床复发促使她的疾病缓解疗法 （DMT） 过渡到醋酸格拉替雷（图 1）在此图中，我们详细说明了患者随时间推移的状况。纵轴（从左到右）描述了疾病的状况，而较小的幅度和较浅的颜色表示疾病的稳定性较高。或者，彩色热图的扩展幅度（随时间在水平线性轴的上方和下方）表示疾病活动增加（无论是在临床还是准临床基础上）或疾病治疗的并发症。其他信息字段添加到热图的上方或下方，包括有关治疗、诊断、添加上下文视角的评论以及临床决策的每个最相关时期的特定测试评估的结果的信息。每个字段都按照图例中的定义进行一致的颜色编码。尽管她在大约 10 年的时间里一直服用醋酸格拉替雷且没有疾病活动的证据，但 2019 年 5 月的随访显示，处理速度、定时 25 英尺步行和疲劳测试恶化。当时的监测脑部 MRI 显示，与 2017 年 2 月的扫描相比，深部白质中具有高度特征的病变（卵形、Dawson 指、脑室周围斑块和垂直于脑室长轴的病变）和多个新的和/或扩大的 T2 高信号非增强病变深部白质（图 2）。她当时的病程与 SPMS 最一致。轴向和矢状面液体衰减倒置恢复成像显示 （A） 近皮质，（B） 脑室周围，（C） 幕下影响脑蒂，（D/E） 经典的 Dawson 指和高信号，具有多发性硬化症的典型模式（箭头）。同年 11 月，患者出现双侧下肢无力的亚急性发作，导致她不能走动，需要使用轮椅（扩展残疾状况量表评分为 7 分）。当时的检查显示上肢力量完全，下肢力量下降（医学研究委员会量表评分 3），振动感减弱，左下肢比右下肢更严重，弥漫性轻快反射无阵挛，以及指鼻辨距不良。在大剂量口服泼尼松治疗后，她再次表现出显着改善，并且能够使用助行器行走。到 2020 年 2 月，患者过渡到西尼莫德，一种口服鞘氨醇-1-磷酸 （S-1-P） 受体调节剂。在过渡到西尼莫德一个月后，她报告行走困难、全身无力、头晕、构音障碍、痉挛状态恶化和意识模糊。脑部 MRI 显示多个新的增强脑病灶，最突出的是右半卵圆中心、右侧脑室前部和右侧上脑室周围区域（图3）。她接受了大剂量类固醇和抗生素治疗伴随的尿路感染 （UTI）。T1 造影剂后轴位图像显示多个卵形增强病变 （A） 在侧脑室前方的右额叶白质和额后深部白质（箭头），（B） 在右脑室周围区域（箭头），以及 （C） 矢状旁区域的点状增强病变。两个月后，她描述了左上肢新发的无力，经检查证实，伴有双侧非持续性踝阵挛。由于淋巴细胞减少，Siponimod 保持在 200 /μL。随后，她因行走困难和精神状态改变而到急诊科就诊。头部 MRI 显示无异常增强，无急性缺血证据。颈椎和胸椎 MRI 显示不连续的短段 （即跳跃） 非增强病变。她接受了大剂量皮质类固醇和抗生素治疗另一种 UTI，病情好转，随后出院回家。然而，1 周后，患者因步态恶化、吞咽困难和弥漫性无力而入院。她被转移到重症监护室，在那里她管以保护气道，并需要血管加压药来支持血压。神经轴成像未能显示任何间期变化。CSF 分析显示 IgG 指数升高，并存在不匹配的寡克隆带。一旦患者病情好转并稳定下来，她就出院接受急性康复治疗。在接受康复服务期间，她的双侧上肢和下肢出现严重无力，发展到仅表现出上肢轻微运动、截瘫和尿潴留的程度。鉴于病情恶化的严重程度，患者接受了静脉注射甲泼尼龙治疗并进行了一个疗程的血浆置换。脊髓的重复成像现在显示纵向广泛的融合高信号模式，伴有外周增强和明显的水肿，从颈髓交界处跨越到上胸脊髓（图4）。通过基于细胞的测定法进行血清检测，AQP4 IgG 呈阳性，滴度为 1：2,560，并确诊为视神经脊髓炎谱系疾病 （NMOSD）。西尼莫德已停药，同时开始使用 CD20 单克隆抗体 ocrelizumab。（A） 矢状短 tau 倒置恢复显示从颈髓交界处到上胸椎（箭头）的纵向广泛性脊髓炎病变。（B） 矢状位 T1 造影剂后显示病变的环状增强（箭头）。（C） 轴向 T1 造影剂后显示软脑膜和髓内造影剂增强的多灶区域，似乎涉及背柱和外侧皮质脊髓束系统，与患者的临床特征一致 熟感性四肢瘫痪 （箭头）。患者目前下肢只有微量运动，上肢的抵抗重力运动有限。她需要留置 Foley 导管，并且有明显的痉挛状态。鉴别诊断注意事项
这个案例提出了 2 种有趣的可能性：首先是我们的患者最初被误诊为 RRMS，并遵循非典型 NMOSD 病程，直到她出现颈胸脊髓炎。另一种假设是她在时间序列中发展了 2 种独特的神经炎症性疾病，即 18 岁发病 MS，然后 57 岁发病 NMOSD。我们将首先讨论可能更具争议的假设：我们患者的表现从她复杂的临床过程一开始就代表了 NMOSD 的表现。这将使 RRMS 的原始标签（初始工作诊断）从根本上不正确。根据与她的工作诊断形成相关的疾病特征，是否有任何证据表明可以避免早期误诊？首先，众所周知，少数 NMOSD 患者实际上可以表现出短段脊髓病变，这些病变与 MS 相关的所谓经典跳跃病变难以区分。此外，此类患者也可能有与 MS 一致的脑部病变。研究表明，60% 的 NMOSD 患者积累了白质病变，多达 16% 的患者符合 MS 的 Barkhof MRI 标准。MS 的误诊可以解释对 MS DMT 升级缺乏反应，而患者之前服用格拉替雷的稳定性可能是由于长期的 NMOSD 缓解，这可能是该疾病的一个特征。此外，我们患者的临床恶化可能是由 DMT 从醋酸格拉替雷过渡到西尼莫德而促成的，因为在 NMOSD 中已记录了与 S-1-P 调节剂治疗相关的急性炎症活动。需要考虑的另一种假设是患者出现了 2 种不同的神经炎症，按时间顺序发生。尽管她最初表现的部分性脊髓炎和脑干综合征可发生在 MS 和 NMOSD 中，但使用皮质类固醇后此类综合征几乎完全恢复，这与 MS 非常相似，尽管不是 MS 的特异性表现。我们的患者在近 30 年的时间里没有干扰素 β-1a 的疾病活动证据，控制得很好。随后，新的恶化促使 DMT 过渡到醋酸格拉替雷，这提供了另一个十年的无病缓解。放射学、脑影像学研究显示增强和非增强脑病变，具有 MS 的高度特征，包括卵形、脑室周围高信号、Dawson 指和脑萎缩。在病程早期进行的脊髓成像显示多灶性和不连续的短段跳跃病灶，符合明确 MS 的诊断标准。此外，在 ∼85% 的 MS 患者中发现了 CSF 寡克隆带（存在于我们的患者中），但仅在 ∼15% 的 NMOSD 患者中被发现。我们患者在 2019 年之前的临床过程包括记录的从复发缓解到 SPMS 的转变。诊断确认和治疗 RRMS 后数年出现进行性残疾是 SPMS 的特征，而不是 NMOSD 的既定特征。然而，到 2019 年中后期，我们的患者开始表现出临床和影像学疾病活动的显着升级，包括纵向广泛性横贯性脊髓炎的发作（初次就诊后 30 多年），这一观察对于 MS 来说是高度不典型的。最终诊断结论
结合脑影像学检查中高度特征性的病变（例如，Dawson 指、卵形、脑室周围病变和典型增强，如图 2 和 3 所示）、脊髓跳跃病变，以及不存在 NMOSD 严格诊断标准特征性的先行综合征（例如，长段性脊髓炎、视神经炎、 区域极后综合征或间脑综合征），我们认为根据现有证据，我们患者最初的 CNS 炎症疾病与 MS 比与 NMOSD 更相容。她在病程数十年后在我们中心的表现，患有纵向广泛的横贯性脊髓炎和 AQP4 抗体的存在，支持第二种神经炎症性疾病 NMOSD 的发展。一项研究调查了一大批 MS 患者血清样本中存在水通道蛋白 4 抗体，发现将 NMOSD 误诊为 MS 的比率非常罕见，不到 1%。不幸的是，在我们患者于 1981 年首次就诊时，AQP4 抗体检测不可用，直到大约 25 年后才广泛使用。讨论
MS 和 NMOSD 是不同的疾病。MS 被认为是由自身免疫攻击引起的，该攻击靶向产生髓鞘的少突胶质细胞表达的蛋白质。或者，NMOSD（一种体液性自身免疫性疾病）在 2004 年被区分为一种单独的疾病，AQP4 在 2005 年被确定为致病性抗体的靶点，这比我们患者的疾病在 1981 年出现要晚很久（图 1）。现在也有充分的证据可以从遗传学上区分这两种疾病的易发性。具体来说，MS 与 HLA-DR2 （DRB1*1501） 相关，通常出现在生命早期（从青春期到中年），而 NMOSD 已被证明与 HLA-DR17 （DRB1*0301） 相关，并且可以在任何年龄出现。MS 和 NMOSD 具有高度显著和差异化的影像学特征，以及定义明确且基于证据的诊断标准。然而，重要的是要注意，MS 患者患其他自身免疫性疾病的风险更高，这使得 2 种不同的神经炎症性疾病的可能性并非站不住脚。例如，很明显，这 2 种疾病可以以复杂的方式表现出来，从而引起诊断混淆，包括 2 种疾病可能以时间上不同的顺序作为单独的实体出现的可能性。虽然我们不能确定，但我们相信对现有证据的分析支持以下论点：我们的患者确实患有 RRMS，后来过渡到 SPMS，并且她在六十岁时患上了 NMOSD。我们的病例报告具有启发性，因为它强调了临床实践中一个关键而突出的原则。具体来说，神经科医生必须保持警惕并致力于定期重新审视神经系统诊断的基本原则;“'有效的诊断'仍然有效吗？”在我们的患者中，精确回答 MS 的工作诊断在潜在的转化性临床综合征（纵向广泛性横贯性脊髓炎）的背景下是否仍然有效的问题，需要一个编纂良好的目标（现在包括使用高度敏感和特异性的分子诊断工具;对血清进行的基于细胞的测定以识别 AQP4 自身抗体）， 以及结合治疗反应特征解释的疾病监测系统监测计划。至少就新综合征而言，AQP4 抗体的存在使 MS 的原始诊断不再站得住脚，或者以 NMOSD 形式出现的第二种疾病与第一种疾病（即 MS）一起进化，并在时间上在第一种疾病之后发展。修改工作诊断确实等同于制定替代的和更合适的治疗策略，一种为一种和/或两种情况提供潜在疗效的治疗策略。
