Science： Review--改变对大脑免疫的理解
文摘
2024-12-04 12:37
河南
背景：从19世纪早期开始，大脑被认为是屏障后面的独立器官，因此具有“免疫特权”。这一假设得到了实验的支持，实验表明，注入循环的染料不会染色大脑，并且有证据表明，与移植到周围组织相比，脑组织移植的存活时间更长。这些结论导致了一个不言自明的观点，即大脑不能容忍任何免疫活动。脑驻留免疫细胞，即小胶质细胞的鉴定，经常被用作支持大脑免疫自给自足的另一个论据。此外，尽管早在1787年就有关于脑淋巴引流的早期描述，但直到最近，大脑中没有淋巴管的假设一直是支持大脑和免疫系统完全分离观点的最常见理由之一。进展：在过去的几十年里，我们对大脑和免疫系统之间关系的认识已经完全改变了。现在已经确定免疫细胞作为中枢神经系统（CNS）的守护者，支持大脑功能和修复，并存在于其边界的特定免疫龛中，包括脑膜、脉络膜丛和血管周围间隙。脑膜通过免疫细胞衍生的细胞因子释放远程影响大脑。脉络膜丛宿主和协调免疫细胞选择性归巢到中枢神经系统实质。血管周围空间被调节脑脊液流动的免疫细胞填充。中枢神经系统淋巴系统和脑引流的论证导致了脑引流颈部淋巴结作为中枢神经系统和免疫系统相互作用的重要补充部位的鉴定。其他观察结果显示，颅骨中的微观通道允许骨髓暴露于脑脊液，从而影响骨髓中的细胞成熟和向大脑的迁移。这种复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞有效的中枢神经系统监测活动，其表型由它们不断暴露的中枢神经系统微环境塑造。新的研究表明，在中枢神经系统疾病的背景下，神经细胞通过淋巴器官神经支配调节免疫反应的能力，支持了中枢神经系统与免疫系统相互作用的双向性质。展望：免疫系统参与脑生理的负面影响是，不平衡的脑免疫相互作用可能对衰老和自身免疫、神经退行性和神经发育障碍至关重要。在这种情况下，大脑微环境的紊乱可能导致有害的免疫反应，从而加剧疾病的表现。我们对脑免疫的进一步了解，以及中枢神经系统和免疫系统相互感知和影响的能力，将为设计治疗脑病的新治疗策略提供干预工具。了解大脑的每个免疫龛（包括颅骨基底膜、脑膜、脉络膜丛以及淋巴引流）出了什么问题，可能会在不久的将来为治疗方法揭示新的潜在目标.对大脑免疫的新认识。所示为通信网络的代表，允许微调大脑免疫监视。免疫细胞被战略性地定位在免疫龛中，在那里它们不断暴露于由颅内间质、脑脊液和淋巴液运输的中枢神经系统信号。在感知到大脑信号后，免疫细胞可以向中枢神经系统迁移，发挥其效应功能。当代研究已经完全改变了对脑免疫的看法，从设想大脑是一个孤立的、外周免疫细胞无法进入的器官，到与免疫系统保持密切的物理和功能联系，以维持、功能和修复。循环免疫细胞位于大脑边缘的特殊位置，脉络膜丛、脑膜和血管周围空间，它们在那里巡逻，以一种远程的方式感知大脑。这些壁龛与脑膜淋巴系统和颅骨微通道一起，除了提供血管系统外，还提供了大脑和免疫系统之间相互作用的多种途径。在这篇综述中，我们描述了目前关于脑免疫的观点及其对脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法的影响。直到大约25年前，人们还认为大脑内不允许有免疫活动，这可以从移植到大脑的组织与外周移植的组织相比的有限排斥反应中得到证明。这种认为大脑具有“免疫特权”的观点，再加上1885年的一项发现，即由于存在一种特殊屏障，外周注射到动物体内的染料无法穿透大脑。后来被命名为血脑屏障（BBB），导致人们广泛接受大脑与外周免疫系统分离的观点。甚至更早的发现，即大脑配备有淋巴系统忽视，以至于所谓的缺乏淋巴循环被反复提及，以支持大脑的免疫特权。自20世纪以来，一些报告揭示了免疫系统在自身免疫性炎症性疾病（如多发性硬化症）和神经发育障碍中的参与，表明在这些情况下，免疫反应对中枢神经系统（CNS）的负面影响。其他关注神经炎性疾病的研究甚至在健康哺乳动物的中枢神经系统中也观察到一些适应性免疫细胞. 后来，在动物模型中发现，骨髓（BM）来源的巨噬细胞和T细胞支持中枢神经系统的保护和修复，这表明了一种生理性脑免疫相互作用。此外，识别大脑自身抗原的T细胞被证明是正常脑功能所必需的。总之，这些发现导致了“保护性自身免疫”的概念，表明中枢神经系统中自我识别免疫细胞发挥的有益特性能够促进修复和健康的大脑可塑性。现在公认的是，新神经元的终身形成是由适应性免疫细胞支持的，而不受控制的免疫，如炎症，会损害神经发生。随后，其他脑功能，包括社会行为和大脑应对压力的能力，被发现依赖于适应性免疫的完整性。作为一个必然结果，大脑发育过程中关键过程的免疫调节失败，包括神经元突触修剪，导致神经发育障碍的发生率更高.另外的研究已经确定了脑内特殊的免疫区室，包括脑膜、脉络膜丛和血管周围间隙，形成免疫细胞可以影响中枢神经系统而不干扰其脆弱的神经网络的壁龛。这些发现有助于阐明位于大脑边界的中枢神经系统和外周起源的各种细胞类型的作用，这些细胞提供远程监视。其他研究揭示了CNS免疫与肠道之间复杂的相互作用，如在小鼠和人脑膜中观察到表达肠道源性免疫球蛋白a （IgA+）的浆细胞，以及肠道微生物组与CNS疾病之间的密切联系。通过对脑淋巴引流的描述以及中枢神经系统与颅脑区之间的联系，可以清楚地看出，中枢神经系统采用了能够严格调节与免疫系统通信的机制，这对健康的大脑至关重要（图1）。大脑对淋巴器官的神经支配提供了脑-免疫系统通信的另一条途径。潜在的大脑能力，以预测和建议适当的免疫反应需要恢复体内平衡通过一种机制称为免疫感觉。在这篇综述中，我们描述了发育、成年和衰老过程中脑免疫的关系；最近发现的解剖壁龛，其中免疫细胞被划分；这种关系可能出错的条件；以及这些知识如何影响下一代中枢神经系统疾病的治疗方法.图1所示。描述指导大脑免疫新认识的主要里程碑的时间表。改变对大脑免疫的理解的主要进展分为三个时期，如图(A)至(C)所示。(A) 20世纪上半叶支持大脑“免疫特权”概念的发现。根据这一观点，免疫细胞的浸润总是与中枢神经系统炎症和疾病状态有关。(B) 20世纪末开始的早期发现，认为免疫反应在中枢神经系统的维持和修复中起作用，随后发现免疫细胞影响神经发生和认知。(C)识别大脑内不同的免疫龛，先天和适应性免疫细胞可以从中调节大脑功能和修复。现在人们普遍认识到，在生命的各个阶段，从胚胎发育到衰老，中枢神经系统的正常功能都需要脑免疫通讯。支持大脑的免疫细胞包括那些在胚胎发育期间迁移到中枢神经系统的细胞，这些细胞主要存在于脑实质中，以及那些来自血液循环或可能直接来自颅骨基底膜并在生命的不同阶段回到大脑的细胞。从小鼠胚胎第9.5天（E9.5）开始，起源于卵黄囊的巨噬细胞前祖细胞迁移到发育中的中枢神经系统，并产生两个脑驻留免疫群体：实质小胶质细胞和中枢神经系统相关巨噬细胞（CAMs）。CAMs的特点是低周转率，可以通过它们的位置和转录组谱来区分。由于它们存在于大脑边界，这些细胞也被称为边界相关巨噬细胞。只有小胶质细胞和脑膜CAMs具有共同的产前起源；血管周围巨噬细胞来源于出生后形成的脑膜巨噬细胞，脉络膜丛中的CAMs部分由血源性单核细胞更新。在大脑发育过程中，小胶质细胞参与控制神经发生、神经少突胶质细胞祖细胞的命运和髓磷脂的形成。此外，它们通过吞噬细胞碎片，释放包括神经生长因子和活性氧在内的可溶性因子，通过补体系统控制突触修剪，以及与各种神经元和非神经元细胞类型（如星形胶质细胞）进行复杂的相互作用来影响神经元的存活（图2A）。虽然星形胶质细胞不被视为经典的免疫细胞，但它们在生理和病理条件下表现出免疫特征，如神经炎症、神经变性和脑癌。成年后，小胶质细胞充当大脑的哨兵。它们有能力在形态和功能上适应不断变化的环境。它们是中枢神经系统内稳态的关键参与者，其失调可导致小鼠神经退行性变。小胶质细胞受到几个免疫检查点的严格控制，包括分形因子- cx3c趋化因子受体1 （CX3CR1）轴和OX-2膜糖蛋白（也称为CD200） - CD200受体途径。在人类和小鼠的老年大脑中，小胶质细胞积聚脂滴，这是衰老的小胶质细胞和代谢受损的已知特征--失去运动能力；产生高水平的活性氧和促炎细胞因子；并显示出与减弱神经炎症能力受损相关的I型干扰素（IFN）转录特征。因此，这种小胶质细胞可能有助于血脑屏障的破坏，对成人神经发生产生负面影响，并介导小鼠功能突触的丧失。此外,小胶质细胞对蛋白质聚集体和细胞碎片的清除吞噬在衰老和神经退行性疾病期间恶化，并伴有认知能力下降（图2B）。B细胞受体CD22蛋白是一种在衰老小胶质细胞中上调的吞噬负调节因子，抑制B细胞受体CD22蛋白可以恢复小胶质细胞体内的吞噬能力，并改善老年小鼠的认知能力。此外，在老年小鼠中，髓细胞进入能量缺乏状态，其特征是葡萄糖被隔离为糖原，葡萄糖代谢通量降低，线粒体呼吸减少。通过选择性抑制脂质信使前列腺素E2受体恢复其代谢功能足以恢复小鼠海马记忆功能和长期增强。当衰老的外周髓细胞恢复代谢功能时，观察到类似的效果，但在衰老的小胶质细胞中却没有，这突出了完整的中枢神经系统和外周免疫活性在维持中枢神经系统健康方面的相关性。人类小胶质细胞的转录组关联研究表明，这些细胞在整个大脑区域以一种普遍统一的方式衰老。老年小鼠小胶质细胞基因表达的变化显示与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）相关的基因过度表达，这表明重叠过程可能发生在衰老和神经退行性疾病中。除了各种髓细胞外，从循环中募集的适应性免疫细胞也与大脑发育、功能和衰老有关。淋巴细胞浸润中枢神经系统在脑发育的哪个阶段尚不清楚。在小鼠中，CD4+的消耗导致出生后第5天的T细胞阻止小胶质细胞成熟，导致多种行为异常。出生3周后，T细胞被耗尽，在小鼠中没有观察到有害影响，这表明适应性免疫细胞在大脑发育中具有关键的时间依赖性作用。然而，尽管健康的大脑发育需要先天和适应性免疫细胞，但它们的功能障碍也可能对神经发育过程产生负面影响。例如，在小鼠的多发性硬化症模型中显示，在生命的第一周，小鼠大脑的短暂病毒感染会在大脑中产生长寿命的T细胞，从而增强对自身免疫事件的脆弱性。同样，E14.5后代中枢神经系统中母体分泌白细胞介素-17 （IL-17）淋巴细胞的存在与小鼠皮质缺陷和异常行为有关。相反，小鼠胎儿衍生的gd T细胞在出生前就在大脑中定植；一生存在；并通过释放IL-17来控制突触可塑性、短期记忆和焦虑样行为。在大脑发育过程中，免疫细胞也可以通过调节小胶质细胞的激活和其他非神经元细胞的活性间接影响突触和神经元功能。例如，早在E16，B淋巴细胞就渗入小鼠大脑，通过免疫球蛋白M-Fca /mR信号传导促进少突胶质前体细胞增殖，从而促进少突胶质形成和髓鞘形成（图2C）。CD4+ T细胞在成年期支持小鼠大脑可塑性的多个方面，包括应对精神压力、保持认知功能和社会行为。进一步支持健康免疫系统与维持完整脑功能的相关性的证据是，用来自严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的脑脊髓炎替代健康小鼠的脑脊髓炎可诱导认知障碍。在发现CD4+ T细胞支持健康脑功能的许多情况下，所观察到的效果至少部分是通过基于在脑边界遇到与其同源抗原的免疫细胞时释放细胞因子的远程机制介导的。CD4+ T细胞的代谢适应性对成人脑功能也至关重要，因为携带T细胞线粒体功能障碍的动物模型可以在2个月大的时候出现神经功能障碍的迹象，这些特征概括了衰老过程中观察到的经典特征。尽管CD4+ T细胞为维持大脑健康提供了至关重要的支持，但大脑衰老通常与局部先天性炎症有关。克隆扩增的产生ifn -g的CD8+ T细胞可以浸润老年小鼠的神经源性壁龛，并抑制神经干细胞的增殖，这在共培养和体内都得到了证实。相反，老年和AD小鼠模型中的认知障碍被发现与脉络丛中产生IFN-g的CD4+ T细胞的丧失有关。这表明一个给定的细胞因子在衰老过程中可以显示相反的作用，这取决于它的细胞起源和位置。此外，自然杀伤细胞（NK细胞），一种先天细胞毒性淋巴细胞，在衰老过程中积聚在靠近神经源性壁龛的地方，在那里它们的数量超过其他bm来源的细胞，并导致神经源性衰退。在生命的晚期，携带衰竭标记的CD8+ T细胞已被证明会扩大并分泌大量的颗粒酶K，这可能会诱发或延续脑炎症。这些细胞也可能是年老中枢神经系统从损伤中恢复能力下降的原因。事实上，老年小鼠在背根神经节中表达升高的趋化因子C-X-C motif趋化因子13 （CXCL13）水平，促进CXCR5+ CD8+ T细胞的募集和神经元中caspase-3的激活，导致神经损伤后它们无法再生（图2D）。总的来说，越来越清楚的是，中枢神经系统和免疫细胞之间的紧密沟通对于大脑在发育和成年期间的正常功能至关重要。事实上，小鼠免疫系统的老化被证明足以驱动实体组织的老化，包括大脑。因此，脑免疫串扰的改变可以被认为是脑老化或神经发育障碍的一个升级因素，并已被证明有助于神经退行性疾病（表1）。图2所示。小胶质细胞和适应性免疫细胞在大脑发育和衰老中的作用。所示是小胶质细胞[(A)和(B)]和淋巴细胞[(C)和(D)]与神经元和非神经元细胞类型相互作用并影响脑功能的一些主要机制的示意图。A .小胶质细胞促进大脑健康发育的机制。(B)老年小胶质细胞的形态和功能变化及其对年龄相关性神经变性的影响。(C) B和T淋巴细胞在大脑发育过程中的作用。(D)淋巴细胞浸润脑实质导致脑老化的机制脑的解剖边界，包括血脑屏障、脑膜和血脑脊液屏障（BCSFB）被认为仅仅是外周和大脑之间的屏障。随着对脑免疫相互作用的新认识，血脑屏障仍然被认为是一个真正的屏障，而其他解剖界面作为不同宿主免疫细胞的位置，参与大脑的监视和防御。各种先天免疫细胞和适应性免疫细胞分布在中枢神经系统周围的脑膜、脑室内含有脑脊液的脉络膜丛和血管周围间隙。除此之外，颅骨BM通过颅骨内的微观通道提供免疫细胞快速进入大脑的通道，以及脑引流颈部淋巴结（cln），这是一个额外的隔室，作为中枢神经系统和全身免疫之间的免疫界面。通过脑膜淋巴系统从大脑收集淋巴液（图3）。多种存在于上述特殊解剖结构中的免疫细胞参与了对大脑的监视，在感知危险信号或防止外周病原体扩散时促进快速免疫反应。在健康情况下，位于大脑边界的免疫细胞可以通过分泌多种介质，包括细胞因子和神经营养因子，远程控制中枢神经系统的功能。或者，它们可以进入中枢神经系统实质，在感知损伤时分泌的趋化信号时，局部发挥其免疫调节活性，为常驻小胶质细胞提供额外的支持。尽管先前的研究表明常驻CAMs在神经炎症和神经退行性变小鼠模型中具有有害作用，但位于脑边界的免疫细胞促进疾病进展的机制需要进一步研究。图3所示。大脑的边界和连接外围和大脑的路线。如图所示，免疫细胞在小鼠大脑内部和附近的区隔化，说明了在稳态状态下归巢到各种免疫龛的细胞类型：血管周围间隙、脉络膜丛、颅骨骨髓、脑膜、淋巴结（CLN）。在健康和疾病中描述的这些部位的免疫过程也被显示：抗原呈递、细胞因子分泌和B细胞发育。箭头表示连接这些免疫龛和大脑的首选途径，这在各种病理条件下都有记录。几十年来，人们一直认为脑膜主要是为大脑和脊髓提供物理保护，但最近人们发现，脑膜也可能起到免疫隔室的作用。该组织由几层组成：软脑膜、中间的蛛网膜（被最近发现的蛛网膜下腔淋巴样膜（SLYM）分为两个功能区）和外硬脑膜。硬脑膜位于头盖骨下方，由含有脂肪和血管的硬膜外间隙与头盖骨隔开。硬脑膜主要由致密结缔组织组成，包括成纤维细胞和细胞外胶原蛋白。硬脑膜层有窦，负责静脉引流进入颈内静脉，以及连接大脑和中枢神经系统的淋巴血管，确保中枢神经系统废物的排出。蛛网膜位于硬脑膜下方，由另一层结缔组织组成。在内部，位于蛛网膜和脑膜之间的蛛网膜下腔充满脑脊液，并通过正中孔和成对的侧孔与大脑第四脑室相连。在人类中，一些被称为蛛网膜颗粒的蛛网膜突出物延伸到硬脑膜，引导脑脊液进入硬脑膜静脉，从而连接不同的脑膜层。在蛛网膜下腔内，SLYM由淋巴细胞和松散组织的胶原纤维组成的准不渗透单层，阻止了内外部蛛网膜下腔间大于3kda的脑脊液溶质的交换。SLYM表现出间皮的特征，这可能有助于减少头骨和大脑之间的摩擦。SLYM和静脉内皮的并置相当于啮齿动物的蛛网膜颗粒。高度血管化的软脑膜是附着在中枢神经系统实质表面的脑膜的薄内膜。不同的脑膜层在局部炎症中起着不同的作用。最近发现脑膜主要由淋巴细胞和抗原呈递细胞（apc）如CAMs和树突状细胞（DCs）组成，它们将来自脑脊液或实质的抗原呈递给T细胞（37,126,128）。例如，在硬脑膜中，一个特殊的神经免疫界面的形成是由包括壁细胞和内皮细胞在内的基质细胞支持的，它们能够协调CNS抗原特异性T细胞的募集和归巢，主要是通过释放趋化因子。表达趋化因子受体CXCR4和CXCR6的白细胞随后被稳态趋化因子如CXCL12和CXCL16募集，而CX3CR1+ CAMs则可被fractalkine吸引（37）。此外，基质细胞被证明产生白细胞存活、募集和极化的必要因子。这些因素包括KIT配体，它对肥大细胞的存活很重要；胰岛素样生长因子I (IGF1)，它通过T调节细胞（Tregs）抑制自身免疫；巨噬细胞集落刺激因子1和fractalkine，它们与巨噬细胞功能相关（37）。这个周围中枢为采集中枢神经系统衍生抗原提供了一种方便的生理机制，因为它战略性地定位于脑脊液出口进入硬脑膜窦的位置，这可能和局部T细胞活化与脑脊液损伤有关。肠源性IgA+浆细胞是在硬脑膜静脉窦附近的稳态条件下发现的表达cxcr4的白细胞之一，硬脑膜静脉窦是一个脆弱的部位，它们很容易遇到血源性病原体并阻止它们扩散到大脑。完整的脑膜免疫、行为特征和脑保护之间存在关联的证据来自小鼠脑膜T细胞通过影响皮层谷氨酸释放神经元亚群来调节焦虑，以及上述脑膜IgA+浆细胞，后者对于保护大脑免受真菌传播至关重要。此外，产生IFN-g和il -4的脑膜T细胞可以支持与社会行为和认知相关的神经回路。脑膜最近被证明为未成熟B细胞的发育提供了一个生态位，这些细胞通过微通道从颅骨基底膜迁移。此外，有研究表明脑膜具有一种机制，可以通过硬脑膜细胞凋亡的负选择过程来消除cns反应性B细胞。总的来说，脑膜，特别是硬脑膜，被认为是基本的免疫龛，抗原可以被感知和呈现，各种免疫细胞释放影响脑功能的细胞因子。除了大量描述脑膜免疫学特征的研究外，对硬脑膜淋巴管的明确描述揭示了以前被忽视的大脑和CLNs之间的联系，使外周免疫系统能够感知并潜在地响应CNS信号。脉络膜丛位于脉管系统和脑脊液之间的边界，位于每个脑室中，形成BCSFB。尽管最初研究它在调节脑脊液的组成和体积中的作用，但它作为一个独特的神经免疫生态位的功能，参与循环免疫细胞和中枢神经系统实质的信号，直到最近几年才变得清晰起来。脉络膜丛主要由紧密连接的上皮细胞围绕着含有间充质细胞、胶质细胞、神经元细胞和免疫细胞的高度血管化基质组成。它的神经免疫活性依赖于脉络膜丛感知和适应外周炎症的能力以及它承载不同免疫细胞群的内在能力。成像和单细胞转录组学的最新技术进展已经开始充分阐明脉络膜丛的结构、免疫组成和信号传导。脉络膜丛的全面单细胞和空间图谱揭示了上皮细胞和成纤维细胞中脑室和年龄依赖性的转录特征，表明老年脉络膜丛中驻留CAMs中的IL-1b信号增强，最终导致年龄相关炎症（“炎症”）。各种免疫细胞填充脉络膜丛。尤其是巨噬细胞，它们要么定位于顶端表面，如Kolmer’s epiplexus细胞，在那里它们不断暴露在CSF中，要么定位于基质空间，如脉络膜丛CAMs，在那里它们与间充质细胞更紧密地交流，并可能从基质内的开孔血管中自由扩散的血液来源因子。这些环境线索塑造了这些具有独特宿主防御和监视行为的特化巨噬细胞，如小鼠外周免疫攻击或局部损伤后所示。尽管这些细胞表现出相对静止的细胞体，但它们的过程具有高运动性，并持续监测周围环境，在与其他邻近免疫细胞相互作用后表现出接触介导的收缩。这种稳态监视行为类似于其他脑内骨髓细胞，如小胶质细胞，并支持脉络膜丛参与对来自外周和大脑的炎症损伤的反应。因此，在神经炎症过程中，脉络膜丛的参与已被报道，如在全身性炎症后和转基因小鼠AD发病过程中，脉络膜丛上皮向脑脊液释放细胞外囊泡。脉络膜丛是免疫细胞活动的多样化和动态中心，也被认为是免疫细胞进入中枢神经系统的选择性和严格调控的生理通道。在小鼠急性中枢神经系统损伤和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）动物模型中显示，该生态位尤其富含表达主要组织相容性复合物ii的apc，并且可以作为浸润T细胞和巨噬细胞的进入位点。白细胞通过脉络膜丛的上皮迁移依赖于II型IFN信号通过IFN-g/IFN-g受体轴。IFN-g可由位于脉络膜丛基质内的CD4+效应记忆T细胞产生，可刺激上皮特异性表达粘附分子和各种趋化因子，从而支持损伤后抗炎免疫细胞向中枢神经系统的动员。相比之下，在衰老过程中和神经退行性疾病如阿尔茨海默病中，在脉膜丛中观察到I型IFN水平升高，以远程方式影响小胶质细胞功能，导致小鼠认知能力受损。此外，从阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和亨廷顿病患者死后的大脑中分离的脉络膜丛的单细胞转录组学分析显示了一个共同的特征，这意味着在不同的神经退行性疾病中，外周、脉络膜丛和大脑之间可能存在类似的串导。综上所述，这些研究突出了脉络膜丛作为脑屏障和免疫中枢的作用，它是免疫细胞从外周进入大脑的关键途径。供应大脑的小血管（小动脉、毛细血管和小静脉）穿过中枢神经系统实质，被称为血管周围间隙或Virchow-Robin间隙的充满csf的腔室包围。这些腔室由血管壁腔侧的内皮基底膜和实质侧的星形细胞突起网络（称为血管周围胶质细胞）所包围。两个基底膜融合并限制了血管周围的空间，在这里动脉变成小动脉并最终变成小毛细血管。这种复杂的结构，也可能涉及星形细胞水通道蛋白-4，作为一个“淋巴”排水系统，为中枢神经系统衍生的抗原、代谢物和分子提供清除途径。尽管免疫细胞不能通过毛细血管离开血液，但白细胞的募集优先发生在毛细血管后小静脉，这使得T细胞能够到达血管周围空间，在那里它们可以识别住在apc上的同源抗原，导致局部激活，随后穿过胶质细胞界限迁移到中枢神经系统实质。所有驻留在脑内的髓样细胞，包括位于此隔室的特化血管周围CAMs，都属于先天免疫系统，在神经免疫相互作用期间充当第一道防线、监视和保护。最近的数据表明，血管周围（和小脑膜）巨噬细胞调节脑脊液流动动力学，通过动脉搏动影响细胞因子和抗原通过实质的循环。此外，这些巨噬细胞在细胞外基质蛋白沉积中发挥作用，从而调节CNS灌注和清除，这一过程在衰老和AD中受损。因此，在神经退行性变过程中，血管周围CAMs的选择性激活已被证明可以降低致病性淀粉样蛋白b42的水平。总的来说，需要额外的功能研究，专门关注血管周围细胞，以更好地阐明它们在脑部疾病的发病和进展中的作用。迄今为止，脑内bm衍生免疫细胞的确切来源尚未得到全面探索。最近，人们发现来自颅骨基底膜的免疫细胞可以直接进入小鼠脑膜。体内细胞标记和跟踪显示，小鼠髓细胞和B细胞从颅骨BM通过穿过颅骨内皮层的微血管通道迁移到硬脑膜。用脑脊液示踪剂跟踪分析表明，在小鼠和人类中，这些导管允许脑脊液流出并冲洗颅骨基底膜。因此，脑脊液塑造颅骨脑脊膜微环境，使脑脊膜细胞暴露于中枢神经系统信号。反过来，在脊髓损伤的实验环境中，暴露于脑脊液信号被证明可以促进骨髓生成，并使髓样细胞，特别是中性粒细胞能够排出。在中风和无菌性脑膜炎模型中，后者是众所周知的对炎症信号从脑脊膜迁移到小鼠脑膜的应答者。总之，颅基底膜作为先天免疫细胞唯一暴露于脑脊液线索的储存库的鉴定揭示了一种机制，即中枢神经系统可以在感染或无菌炎症的早期阶段迅速发起免疫反应。在多发性硬化症小鼠模型中，CNSreactive T细胞在颅骨和椎体BM中的迁移被发现可以增强骨髓生成，这可以解释骨髓细胞的浸润导致疾病进展。骨髓形成与神经退行性和神经发育障碍的相关性仍有待阐明。这些研究可能最终导致基于脑脊液成分调节的新的先进方法，用于治疗各种中枢相关疾病。cln是位于咽喉颈动脉附近的次级淋巴器官。它们通过源自硬脑膜窦的淋巴管排出脑内的细胞外液。关于脑淋巴系统的第一个描述是在1787年报道的，这一描述在多年后得到证实。然而，由于大脑具有免疫特权的观念，大脑缺乏排废物系统的误解一直存在，直到最近的发现对脑膜淋巴管有了新的认识。cln是外周淋巴细胞向脑源性抗原启动的位点。这一事件可能导致自身反应性免疫细胞的扩增，正如在多发性硬化症小鼠模型中观察到的那样，或者导致保护性自身免疫T细胞或treg的形成，正如在小鼠缺血性中风后所显示的那样。这一过程可以通过游离可溶性抗原从中枢神经系统排入cln或通过apc介导的抗原运输发生，这是一种先前描述的dc机制。一旦抗原进入cln，就像在其他淋巴结中发生的那样，很可能通过结合B细胞和T细胞启动适应性免疫反应。这些T细胞，连同浆细胞，可能会从cln中释放出来进入循环，到达脉络膜丛和脑膜，在局部发挥它们的功能。该系统最有可能旨在动员外周来源的淋巴细胞参与组织保护。事实上，cln衍生的1型调节性T细胞（Tr1）在进行性多发性硬化症小鼠模型中被证明可以抑制星形细胞激活和中枢神经系统炎症，通过减少外周单核细胞的募集和减轻中枢神经系统的炎症环境来提供神经保护。同样，cln衍生的Tregs也可能抑制缺血性中风小鼠模型中的神经毒性星形胶质细胞增生。在这个实验环境中，C-C基序趋化因子1 （CCL1）和CCL20被发现在募集Treg进入大脑中起关键作用，而IL-2、IL-33和5 -羟色胺驱动Treg在梗死脑区扩张。对衰老和AD小鼠模型的研究证实了引流cln在脑保护中的关键作用，研究显示切除或结扎cln后小鼠的认知能力下降。由于cln通过连续扫描脑源性淋巴液来感知中枢神经系统偏离稳态的信号，因此进一步研究其免疫功能可能为神经系统疾病提供新的治疗机会。控制良好的涉及不同免疫龛的脑免疫监测依赖于它们之间的合作。例如，CNS衍生抗原很可能通过淋巴引流到达CLNs，在那里它们可以激发局部淋巴细胞，进而通过血液迁移到CNS边界，包括脑膜和脉络膜丛（图4）。在CNS边界的壁龛内识别出它们的同源抗原后，T细胞可以被dc和巨噬细胞激活。它们参与了硬脑膜窦内的采样和抗原呈递过程。其他数据表明抗原呈递也可能发生在脉络膜丛和软脑膜层，正如多发性硬化症小鼠模型所证明的那样。尽管在阴性选择过程中，脑源性抗原在胸腺的呈递证据有限，但低亲和力的中枢神经系统特异性T细胞可能作为潜在的脑保护T细胞从胸腺流出。这可以解释CD4+ T细胞在健康中枢系统中存在的潜在机制。相反，在多发性硬化症的情况下，这一过程的失调可引起脑源性中枢神经系统反应性T细胞和脑自身免疫。尽管对自身反应性B淋巴细胞在大脑中的作用知之甚少，但研究表明脑膜可能排除中枢神经系统反应性B细胞。总的来说，这样的一系列事件突出了免疫龛和生物过程之间存在的复杂网络，这些过程允许大脑免受不受控制的免疫攻击。![]()
图4所示。提出的耐受诱导、淋巴细胞教育和中枢神经系统反应性免疫细胞归巢到脑边界的机制。(A)脑膜中颅骨脑脊膜源性B细胞的缺失，以及胸腺中高亲和力潜在自身反应性T细胞被消除的生物过程。虽然排除了高亲和力的自身反应性T细胞，但低亲和力的自身反应性T淋巴细胞可能从胸腺中流出。(B)提出的模型，解释CNS抗原引流后的事件和引流CLNs中的呈递(1)；抗原启动后(2)，中枢神经系统反应性淋巴细胞进入血液，最终回到中枢神经系统边界(3)如上所述，新出现的中枢神经系统-免疫相互作用的证据，大大改变了我们对大脑生理学的理解，我们一直认为大脑具有免疫特权。一些发现挑战了这种经典的脑免疫观点。其中包括大脑依赖于免疫系统完整性的概念；脉络膜丛是受免疫刺激调控的免疫通道；以及脑膜作为免疫监视、B细胞发育和阴性选择的场所。其他发现包括对大脑淋巴系统的描述和cln暴露于cns衍生信号。脑免疫相互作用的其他新证据来自脑脊液可以冲洗颅骨基底膜，从而影响造血，并且颅骨基底膜是能够直接迁移到中枢神经系统的免疫细胞的潜在储存库。总之，这些发现有助于为一个重要的范式转变奠定基础，从将中枢神经系统免疫监视仅仅归因于驻留的小胶质细胞，到承认涉及多个外周免疫参与者的复杂脑免疫网络的存在。由于物理惰性屏障（BBB）的存在以及中枢神经系统与免疫龛的独特关系，免疫龛经常暴露于危险线索，参与监视并充当免疫学习点，提供主动允许的免疫调节通道，大脑的特权获得了新的意义。这种对免疫特权的修正解释是指大脑能够接近其附近的免疫细胞，而不是被免疫隔离。另一种组织被几层屏障包裹着，将其与血液循环隔离开来，因此被认为具有免疫特权是眼。在这一器官中，尽管内部血液屏障作为物理屏障发挥作用，但外部屏障与血液屏障一起提供了一个独特的免疫环境，决定了巨噬细胞和T细胞的免疫特征。其他免疫特权部位，如母胎界面和睾丸，也具有免疫调节特性，但不构成真正的屏障。相反，越来越多的证据表明，它们可以作为白细胞的教育门（调节场所），提供免疫调节和耐受性。虽然需要进一步的研究来破译每个免疫特权器官的独特免疫特征，但似乎大脑已经发展出免疫途径，以允许免疫系统响应免疫信号的良好控制动员，最终不仅确保免疫监视，而且确保其最佳功能。在脑病中，任何发生在大脑边缘的免疫过程都可能发生故障。例如，据报道，在衰老和AD的小鼠模型中，由IFN信号失调引起的脉络丛功能障碍会对认知能力和小胶质细胞的命运产生负面影响。同样，脑淋巴引流的中断也被认为是阿尔茨海默病小鼠淀粉样蛋白b负荷和记忆损伤的潜在因素之一，并被认为是缓解认知能力下降的治疗靶点。在老年小鼠中进一步的实验表明，通过血管内皮生长因子C增强脑引流后，学习和记忆能力得到改善。此外，最近的研究发现，颅骨基底膜可以作为参与大脑监测的细胞的储存库，这可能为在各种中枢神经系统损伤后诱导免疫细胞快速募集到大脑提供新的治疗途径。此外，骨髓生成可能是多发性硬化症的一个候选靶点，因为这一过程的不平衡与中枢神经系统炎症和脱髓鞘有关，并且依赖于骨髓中髓磷脂反应性T细胞的迁移，这在患病小鼠中得到了证明。自体反应性T细胞进入骨髓依赖于CXCL12-CXCR4轴，而骨髓生成的歪斜是通过CCL5-CCR5轴诱导的。因此，这些途径可能为设计治疗多发性硬化症和潜在的其他中枢神经系统自身免疫性疾病的治疗方法提供了有希望的候选途径。B细胞在多发性硬化症发病机制中的相关性已被B细胞消耗免疫疗法的疗效所证实，尽管这种病理以前被认为依赖于T细胞。然而，一种有趣的方法可能来自脑膜删除中枢神经系统自身反应性B细胞的能力，进一步表明增强硬脑膜B细胞的选择可以被认为是克服脑自身免疫的潜在手段。适应性免疫细胞在终身脑维护中的功能，以及包括中枢神经系统及其专门免疫龛的网络，为生物体提供了实质性的优势保护大脑健康。很难相信，整整一个多世纪以来，研究界忽视了这样一种可能性，即大脑对持续扰动的恢复能力及其在执行无穷功能方面的稳健性取决于免疫系统。现在，随着这两个系统之间的密切联系的发现，许多遗留的问题可能会得到解决，包括驻留在不同脑龛中的T细胞的抗原特异性是什么，它们在衰老和不同疾病条件下是否会发生变化？这些问题的答案可能指导有效的基于T细胞的免疫疗法的优化设计，用于广泛的脑部疾病。目前尚不清楚的是，在健康状态下，脑脊膜是否作为髓系细胞的来源，或者在病理状态下，脑脊膜是否只是这些细胞的储存库，以及脑脊液环境是否会损害脑脊膜来源细胞在病理或衰老过程中的功能。这些知识可能会开启新的干预策略，旨在调节脑脊液或颅脑基底膜成分来调节脑免疫反应。目前还不清楚外周免疫系统的命运如何影响大脑免疫龛，反过来，大脑如何影响全身免疫反应。此外，对这一网络的深入理解可能会导致血液或脑脊液中疾病诊断的新功能标记物，这将作为大脑或其边界变化的代理。这些问题和许多其他问题正在使用当前可用的和最先进的方法来解决，随着多组学和高分辨率成像方法的无偏分子、细胞和空间技术的出现，取得了广泛的进展。认识到中枢神经系统异常相互联系的本质，可以对脑免疫有更深入的了解，为设计创新的治疗方法和药物递送策略提供了广泛的新机会，从而扩大了潜在疾病修饰疗法的分子和细胞靶点的范围。
