Lancet-neu round up：2024年睡眠研究进展
文摘
2025-01-28 18:32
河南
睡眠是一个普遍和基本的生物过程，因此必须赋予有益的影响。在过去十年中，睡眠作为一种恢复过程的新功能已经被发现:它可以帮助清除大脑中在失眠期间积累的潜在有害废物和毒素。在大脑中，淋巴系统可能由动脉搏动建立的静水压力梯度驱动，并主要在非快速眼动睡眠期间激活，利用CSF清除代谢副产物，如淀粉样β和α-突触核蛋白。衰老可能会改变这一过程，扰乱睡眠的质量和数量，导致毒素清除受损，并可能增加患神经退行性疾病的风险。然而，一项研究通过测量小鼠在睡眠和清醒状态以及麻醉状态下大脑中的清除率和液体运动反驳了这一有吸引力的神经保护假说。分子(例如，葡聚糖)的运动在睡眠和麻醉状态下显著减少(例如，在接受氯胺酮-甲苯噻嗪、右美托咪定或戊巴比妥的小鼠中)，表明睡眠期间大脑清除率降低。睡眠至少部分地受到体内平衡过程的调节；然而，睡眠压力(一个人保持清醒的时间越长，压力越大)的生物学基础仍然不清楚。一项研究探索了小鼠突触强度和脑电图delta功率之间的关系。研究人员使用多电极记录系统和分子工具来诱导长时程增强诱导(即，蛋白kalirin-7的突触转移)，诱导树突棘增大和前额叶皮层兴奋性神经元的突触增强，他们发现即使在稳态睡眠驱动力最小的情况下，非快速眼动睡眠的时间也更长。这些发现表明，前额叶皮层中的突触强度促进了局部神经元超极化，并触发了哺乳动物的睡眠压力，这对于睡眠依赖性记忆的形成和巩固可能是必不可少的。基因和环境之间的相互作用是至关重要的，并在很大程度上影响着频繁和罕见的睡眠障碍的发展。不宁腿综合征是一种常见的感觉运动障碍，其特点是在休息时出现或因休息而加剧的运动冲动，发生在傍晚或夜间，对运动的反应是消失或改善。一项对100000多名不宁腿综合征患者和1500000名欧洲血统对照的全基因组关联研究的荟萃分析证实了所有已知的基因座(如MEIS1和BTBD9， 涉及两个主要基因)并将与该疾病相关的风险位点的数量增加到164个，包括X染色体上的三个变体。尽管不宁腿综合征的遗传率在女性中明显较高，但性别之间的遗传相关性接近1(揭示了性别之间很大程度上重叠的遗传倾向)。尽管患有不宁腿综合征的研究参与者的表型具有异质性，遗传相关性很强。这项基因研究确定了药物开发的目标(如谷氨酸受体1和4)，这对于一种病理生理学不确定且缺乏有效治疗的疾病来说是一个令人兴奋的进展。1型发作性睡病是一种孤儿疾病，是一种中枢性嗜睡障碍，其特征是白天嗜睡、猝倒和下丘脑泌素或食欲素神经元缺失，通常由流感等感染或疫苗接种引发。一项针对1型发作性睡病患者的大型全基因组关联研究证实了与HLA(如HLA-DQB1*06:02)和T细胞受体α的关联，并发现了几个新的遗传标记，均与免疫系统调节有关。先前的证据表明，1型发作性睡病是一种自身免疫性疾病，伴有T细胞增多然而，T细胞是否在神经元破坏中起主要作用仍然未知。我们最近研究了1型发作性睡病患者下丘脑和丘脑区域的小胶质细胞密度是否大于对照组(健康对照组和普通人群)，以及病程短而非长的患者的小胶质细胞密度是否大于对照组。8包括41名1型发作性睡病患者(21名成人，20名儿童，其中10名在前一年发病)和35名对照组，我们没有发现小胶质细胞密度增加的证据，即使在接近疾病发作时测量。这些发现并不支持在下丘脑分泌素神经元破坏过程中存在神经炎症，这与缺乏有效的免疫疗法是一致的。针对这些患者的另一种治疗策略包括使用食欲素受体2激动剂，这种激动剂比针对受体1的激动剂更安全。第一项使用具有这种作用机制的药物TAK-994的随机安慰剂对照试验表明，与接受安慰剂的参与者相比，使用该药物治疗8周的1型发作性睡病患者在失眠、嗜睡和猝倒方面有更大的改善。然而，TAK-994与接受90mg或180mg剂量的三名参与者的肝毒性作用有关，但这些副作用被认为与食欲素受体刺激无关。然而，这种作用机制很有希望。另一种食欲素受体2激动剂TAK-861预计没有肝毒性作用在另一项随机安慰剂对照研究(NCT05687903)中进行了调查，但结果尚未报告。睡眠研究的另一个重要领域涉及睡眠呼吸暂停的治疗。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种肠促胰岛素激素，有助于调节食欲和葡萄糖代谢。GLP-1受体激动剂模拟这种激素，促进饱腹感，减少饥饿感，减缓胃排空，并已成为减肥和肥胖相关疾病如睡眠呼吸暂停的一种有前途的选择。两项3期、双盲、随机、对照试验对中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖的成年患者(接受或未接受气道正压通气治疗)进行了为期1年的研究，调查了替泽帕肽(即一种GLP-1受体激动剂)与安慰剂相比的安全性和有效性。替泽帕肽降低了呼吸暂停指数、体重和缺氧负担，并改善了睡眠相关的患者报告结果，其中轻度至中度不良事件主要为胃肠道不良事件。对睡眠的研究变得越来越重要，以提高对其功能、功能障碍以及对许多免疫、神经退行性、代谢和心血管疾病的影响的理解。最近对人类的研究提供了对主要睡眠障碍的病理生理学的更好理解，为未来提供了重要的治疗前景。
