|特应性皮炎专栏|乌帕替尼在青少年特应性皮炎中长达76周的疗效与安全性:来自Measure Up 1/2、AD Up研究的结果

学术   2025-01-21 18:43   江苏  





对于青少年人群来说,特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种常见的皮肤疾病,全球12~<18岁的青少年中,AD总体患病率为14.8%[1]。伴随着剧烈瘙痒和湿疹样皮肤症状,青少年AD患者的生活、学习和身心健康受到严重影响,并且,相比轻度患者,中重度青少年AD患者的疾病负担更重[2-3]

乌帕替尼(upadacitinib,UPA)是一种口服、选择性、小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂,目前在我国已获批用于≥12岁中重度AD的治疗[4-5]。既往Ⅲ期临床研究Measure Up 1/2、AD Up已发布青少年亚组结果,证实了无论是否联合外用糖皮质激素,UPA治疗中重度青少年AD患者16周的疗效均显著优于安慰剂,并且耐受性良好[6]。最近,《JAMA Dermatology》杂志发表了该3项研究青少年亚组的76周长期疗效和安全性数据[7]



研究方法


Measure Up 1/2和AD Up是3项全球多中心、Ⅲ期、平行、随机、双盲、安慰剂对照研究,基于该3项研究的青少年(12~17岁)亚组数据进行分析。在Measure Up 1/2研究中,患者按1:1:1随机分配至接受UPA 15 mg每日1次(UPA 15 mg)、30 mg 每日1次(UPA 30 mg)或安慰剂治疗;AD Up研究中除了上述治疗外,所有患者均联合外用糖皮质激素。第16周开始,接受UPA 15 mg和30 mg的患者继续初始治疗方案,而接受安慰剂治疗的患者则按1:1重新随机分配至接受UPA 15 mg或30 mg每日1次的治疗。Measure Up 1/2研究自第16周开始、AD Up研究自第52周开始,研究者可自行决定联合使用任何AD局部疗法。主要疗效终点为第76周湿疹面积和严重程度指数较基线改善≥75%(EASI75)、≥90%(EASI90)和100%(EASI100),经验证的特应性皮炎研究者整体评估(vIGA-AD)为清除(0)或几乎清除(1)且较基线改善≥2,以及最严重瘙痒数值评定量表(WP-NRS)评分改善≥4。



研究结果


共纳入542例青少年中重度AD患者,其中Measure Up 1研究179例、Measure Up 2研究180例以及AD Up研究183例。随机分配至UPA 15 mg组(= 181)、UPA 30 mg组(= 180)和安慰剂组(= 181)。在这3项研究中,EASI75应答率(图1)可持续维持76周,第76周UPA 15 mg组和30 mg组的EASI75应答率均超过80%。第16周安慰剂转换为UPA治疗后,EASI75应答率升高。Measure Up 1/2研究中,与UPA 15 mg组相比,UPA 30 mg组EASI75应答率更高。但在AD Up研究中,UAP 30 mg组EASI75应答率低于UPA 15 mg组,这可能与第52周开始不再强制联合外用糖皮质激素有关。对于更高的治疗目标——EASI90和EASI100,UPA 15 mg和30 mg治疗至76周的应答率总体持续保持或增加(图1)。同样,vIGA-AD 0/1的应答率也在第76周实现总体维持或增加(图2)。
与安慰剂相比,UPA 15 mg和30 mg治疗的青少年中重度AD患者第16周实现WP-NRS改善≥4的患者比例更高。从第16周开始,UPA连续治疗的患者应答率维持至76周;而安慰剂转换至UPA 15 mg或30 mg治疗后,患者应答率与UPA连续治疗的患者相一致,均有所提高,并维持至76周。第76周WP-NRS改善≥4应答率见图2。


注:EASI75/90/100,湿疹面积和严重程度指数较基线改善≥75%/≥90%/100%;UPA,乌帕替尼;PBO,安慰剂


图1    乌帕替尼治疗青少年中重度AD患者第76周EASI75、EASI90、EASI100应答率(数据来源:参考文献7)


注:vIGA-AD 0/1,经验证的特应性皮炎研究者整体评估为清除(0)或几乎清除(1)且较基线改善≥2;WP-NRS,最严重瘙痒数值评定量表;UPA,乌帕替尼;PBO,安慰剂


图2    乌帕替尼治疗青少年中重度AD患者第76周vIGA-AD 0/1和WP-NRS改善≥4应答率(数据来源:参考文献7)


在青少年中重度AD患者中长期暴露UPA 76周后,UPA 15 mg和30 mg总体上安全性和耐受性良好(图3)。3项研究中,UPA的两种剂量组之间未发现任何与不良事件(AE)、严重AE或导致停药的AE暴露调整后事件发生率一致的剂量关系。每个治疗组的严重感染患者不超过5例,所有机会性感染均为轻中度疱疹性湿疹,未导致停药。除Measure Up 2研究外,UPA 30 mg组带状疱疹发生率高于UPA 15 mg组。在长期治疗期间,青少年患者中未出现经裁定的主要心血管不良事件、经裁定的静脉血栓栓塞事件、活动性结核病、淋巴瘤、肾功能障碍、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或经裁定的胃肠道穿孔,未报告死亡病例。


注:AE,不良事件;SAE,严重不良事件;UPA,乌帕替尼;TCS,外用糖皮质激素;E/100PY,每100患者年发生事件


图3    乌帕替尼治疗青少年中重度AD患者76周的总体安全性(数据来源:参考文献7)


专家点评

本项基于Measure Up 1/2和AD Up研究的分析展示了UPA在青少年中重度AD患者中长达76周的疗效与安全性数据,结果证明无论是UPA 15mg还是30 mg,在EASI75、EASI90、EASI100、vIGA-AD 0/1以及WP-NRS改善≥4的应答率上,均显示出持续至76周的疗效[7]。既往治疗成人中重度AD的研究中,UPA的疗效可维持至140周,UPA 15 mg和30 mg在第140周的EASI75应答率均超过80%[8]。本项分析的结果与其相一致[7]。 
目前用于治疗青少年AD的系统药物除JAK抑制剂之外,还包括生物制剂等[5]。在今年国际特应性皮炎协会(International Society of Atopic Dermatitis)的研讨会上,发布了UPA与度普利尤单抗的头对头研究——Level Up研究第1阶段的青少年亚组结果[9]。第16周的疗效显示,对于更高治疗目标EASI90和WP-NRS 0/1的复合终点,与度普利尤单抗相比,UPA治疗的应答率在数值上更高(28.1%比13.3%)[9]。这表明,UPA在青少年AD的治疗中具有一定的优势。
在长达76周的观察中,UPA的安全性与Measure Up 1/2、AD Up研究结果中的长期安全性一致,UPA 15 mg和30 mg组均未观察到新的不良反应信息[6,10-11]。因此,我们可以得出结论,使用UPA对青少年中重度AD患者进行长期治疗具有良好的获益-风险特征[7]


参考文献:

[1] Silverberg JI, Barbarot S, Gadkari A, et al. Atopic dermatitis in the pediatric population: a cross-sectional, international epidemiologic study[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2021,126(4):417-428.e2. doi: 10.1016/j.anai.2020.12.020.

[2] 中华医学会皮肤性病学分会儿童皮肤病学组. 中国儿童特应性皮炎诊疗共识(2017版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2017,50(11):784-789. doi: 10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.11.002. 

[3] Weidinger S, Simpson EL, Silverberg JI, et al. Burden of atopic dermatitis in paediatric patients: an international cross-sectional study[J]. Br J Dermatol, 2024,190(6):846-857. doi: 10.1093/bjd/ljad449.

[4] 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组, 中国老年保健医学研究会皮肤科分会. 系统Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎专家共识[J]. 实用皮肤病学杂志, 2022,15(3):129-135. doi: 10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20220301. 

[5] 中国医师协会皮肤科医师分会, 中华医学会皮肤性病学分会, 中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会, 等. 特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识(2024版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2024,57(2):97-108. doi: 10.35541/cjd.20230358. 

[6] Paller AS, Ladizinski B, Mendes-Bastos P, et al. Efficacy and safety of upadacitinib treatment in adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis: analysis of the Measure Up 1, Measure Up 2, and AD Up randomized clinical trials[J]. JAMA Dermatol, 2023,159(5):526-535. doi: 10.1001/jamadermatol.2023.0391.

[7] Paller AS, Mendes-Bastos P, Siegfried E, et al. Upadacitinib in adolescents with moderate to severe atopic dermatitis: analysis of 3 phase 3 randomized clinical trials through 76 weeks[J]. JAMA Dermatol, 2024,160(12):1304-1313. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.3696.

[8] Silverberg JI, Guttman-Yassky E, Simpson EL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib through 140 weeks in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: phase 3 randomized clinical trial results[J]. Br J Dermatol, 190(Suppl_2): ii8. doi: 10.1093/bjd/ljad498.010. 

[9] Hong HC, Magnolo N, Silvestre JF, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis versus dupilumab[EB/OL]. [2024-10-25]. https://abbvie1.outsystemsenterprise.com/CongressPublications/MaterialActions?ConferenceId=4041&MaterialsId=7100.

[10] Simpson EL, Papp KA, Blauvelt A, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with moderate to severe atopic dermatitis: analysis of follow-up data from the Measure Up 1 and Measure Up 2 randomized clinical trials[J]. JAMA Dermatol, 2022,158(4):404-413. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.0029. 

[11] Silverberg JI, de Bruin-Weller M, Bieber T, et al. Upadacitinib plus topical corticosteroids in atopic dermatitis: Week 52 AD Up study results[J]. J Allergy Clin Immunol, 2022,149(3):977-987.e14. doi: 10.1016/j.jaci.2021.07.036. 




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