|特应性皮炎专栏|2024 CDA 研究速递 | 乌帕替尼治疗中重度特应性皮炎的长期安全性:关键Ⅲ期研究中国亚组数据

学术   2025-01-07 18:06   江苏  






第十九届中国医师协会皮肤科医师年会暨全国美容皮肤科学大会(China Dermatologist Association & National Congress of Cosmetic Dermatology,CDA&NCCD)于2024年11月28日~12月1日在武汉召开,呈现了精彩纷呈的皮肤领域学术盛宴。




特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是常见的慢性炎症性皮肤病,需要长期治疗[1-2]。在CDA大会上,AD的相关诊疗是临床关注的热点话题之一。乌帕替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂,已在中国获批用于对其他系统治疗(如糖皮质激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者[3],但目前乌帕替尼在中国AD患者中的长期安全性数据有限。因此,本届CDA大会上,一项基于乌帕替尼Measure Up 1[4]和AD Up[5]两项Ⅲ期试验的研究评估了乌帕替尼在中国中重度AD亚组中的长期安全性[6]



基于Measure Up 1 和 AD Up研究的安全性数据分析

Measure Up 1和AD Up是两项全球多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究,青少年和成人中重度AD患者按1:1:1随机分配接受乌帕替尼15 mg每日1次、乌帕替尼30 mg每日1次或安慰剂,联合(AD Up)或不联合(Measure Up 1)外用糖皮质激素(TCS)。第16周时,接受乌帕替尼15 mg和30 mg治疗的患者继续初始治疗方案,而接受安慰剂治疗的患者则按1:1重新随机分配至乌帕替尼15 mg或30 mg组。自第16周开始,Measure Up 1研究的患者允许联合使用TCS,不再计入挽救性治疗中。
数据收集截至2023年8月15日,基于Measure Up 1和AD Up研究的结果,对至少接受过一剂乌帕替尼治疗的中国青少年和成人中重度AD患者亚组安全性数据进行分析。



乌帕替尼在中国AD人群中长达4.3年的安全性概况[6]

安全性分析共纳入96例患者(其中包括9例青少年患者),随机接受乌帕替尼15 mg ± TCS(n = 47)或30 mg ± TCS(n = 49)。两组基线平均湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分分别为32.52和32.36,周平均最严重瘙痒数值评定量表(WP-NRS)评分分别为7.21和7.69,伴有≥1个心血管(CV)风险因素的患者比例分别为42.5%和38.8%,年龄≥50岁且伴有≥1个CV风险因素的患者比例分别为2.1%和4.1%。乌帕替尼总暴露时间为316.2患者年(PY),最长暴露时间为1 559 d(约4.3年)。
分析结果显示(图1),乌帕替尼15mg ± TCS组和30 mg ± TCS组任何治疗期间不良事件的暴露调整事件发生率(EAER)分别为245.7 E/100PY和285.5 E/100PY。乌帕替尼30 mg ± TCS组的严重不良事件(SAE)和导致停药的不良事件发生率高于乌帕替尼15 mg ± TCS组,两组均未观察到死亡病例。


注:AE,不良事件;SAE,严重不良事件;EAER,暴露调整事件发生率;E/100PY,每100患者年的发生事件;PY,患者年;UPA,乌帕替尼;TCS,外用糖皮质激素


图1    乌帕替尼治疗中国特应性皮炎人群长达4.3年的暴露调整不良事件发生率(数据来源:参考文献6)


在特别关注不良事件(AESI)中(图2),乌帕替尼30 mg ± TCS组的严重感染和机会性感染发生率均高于乌帕替尼15 mg ± TCS组。两组均有1例患者发生恶性肿瘤 [不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)],发生率均为0.6 n/100PY,这与大型AD人群队列研究中的发病率相似[7]。两组均未报告NMSC、淋巴瘤、经裁定的胃肠道穿孔、经裁定的主要心血管不良事件和经裁定的静脉血栓栓塞事件。


注:*不包括结核病和带状疱疹;**MACE,主要心血管不良事件,定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中;***VTE,静脉血栓栓塞事件,定义为深静脉血栓和肺栓塞(致命性和非致命性);EAER,暴露调整事件发生率;EAIR,暴露调整发病率;E/100PY,每100患者年的发生事件;n/100PY,每100患者年的患者数量;PY,患者年;UPA,乌帕替尼;TCS,外用糖皮质激素


图2    乌帕替尼治疗中国特应性皮炎人群长达4.3年的特别关注不良事件发生率(数据来源:参考文献6)


专家点评


AD的慢性和复发性特征决定了临床医师需要对患者进行长期管理,因此,在持续用药的情况下,药物安全性对患者而言尤为重要[3,8]
乌帕替尼是一种高选择性JAK抑制剂,对JAK1抑制性较强,能够降低抑制其他JAK亚型带来的不良反应风险[9-10]。在今年的欧洲皮肤病与性病学会(European Academy of Dermatology and Venereology,EADV)年会上,同样基于Measure Up 1/2、AD Up研究的安全性综合分析表明,乌帕替尼拥有长达5年(超过7 000患者年)的长期安全性,AESI发生率较低[11]。本项对Measure Up 1、AD Up研究的中国亚组分析显示,乌帕替尼治疗中国青少年和成人中重度AD亚组长达4.3年,AESI发生率仍然较低,未发现新的安全性信息,与既往的总体安全性情况一致[6]
此外,真实世界研究亦证实了乌帕替尼在亚洲AD人群中具有良好的安全性。日本一项回顾性研究显示,乌帕替尼治疗中重度AD长达48周的耐受性良好,未发生SAE[12]。我国中南大学湘雅医院一项真实世界研究也显示,乌帕替尼在为期24周的治疗期间,未报告SAE、因AE停药或死亡事件,安全性与既往研究一致[13]
在本次分析中,我们还观察到,乌帕替尼15 mg组和30 mg组各发生了1例恶性肿瘤病例,发生率均为0.6 n/100PY[6]。根据一项大型队列研究的数据,AD人群中的恶性肿瘤风险发病率为97.4 ~ 125.3 n/10 000PY[7]。因此,乌帕替尼治疗中恶性肿瘤的发生率并不高于AD人群[6-7]。一项系统评价和网状Meta分析显示,在平均41周的随访中,与安慰剂相比,选择性JAK1抑制剂(乌帕替尼、阿布昔替尼)治疗AD不增加恶性肿瘤的发生风险[14]
综合以上随机对照研究、真实世界研究和Meta分析的结果,乌帕替尼在青少年和成人中重度AD患者中具有良好的获益-风险特征。对于中国AD患者来说,乌帕替尼是一种值得信赖的长期治疗选择。



参考文献:


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