摘要
肿瘤中药物的高水平积累对癌症治疗至关重要。与被动肿瘤靶向作用相比，主要由肽介导的主动肿瘤靶向传递系统具有高生产成本和缩短循环时间的优点。血小板驱动技术为靶向药物递送开辟了新的途径，主要通过膜涂层策略，包括复杂的制造过程或岩藻多糖介导的搭便车方法，具有有限的血小板亲和力。在这里，一种新型的两亲性糖共聚物自组装胶束纳米颗粒已经被开发出来，可以粘附在血液中自然活化的血小板上。岩藻糖和唾液酸片段同时整合到糖共聚物中，可以更接近p -选择素糖蛋白配体-1 (PSGL-1)的结构，从而增加对活化血小板的亲和力。它导致糖共聚胶束-血小板杂交体的形成，促进靶向药物递送到肿瘤。选择性血小板辅助细胞摄取多西紫杉醇(DTX)负载的糖共聚胶束导致对4T1细胞的IC50值低于游离DTX。活化血小板的定向肿瘤靶向作用显著提高了糖共聚物纳米颗粒的肿瘤蓄积能力，在最初的0.2小时内可在肿瘤中发现高达21.0%的蓄积能力。此外，具有酸反应性药物释放和固有的抗转移特性，糖共聚纳米颗粒确保了有效的治疗效果，延长了生存时间，降低了心脏毒性，为血小板靶向给药肿瘤提供了一种新的和未开发的策略，在治疗局部肿瘤和防止肿瘤转移方面显示出良好的前景。
图文简介
图1 负载dtx(红点)的海藻糖(Fuc，绿色)、唾液酸(SA，蓝色)和十二烷基胺(卡其色)两亲性糖共聚纳米颗粒的制备及其血小板介导的肿瘤靶向和抗肿瘤转移特性的示意图。
图2 糖共聚物两亲性纳米颗粒:(A)均聚共聚物P-Fuc和P-SA以及异聚共聚物P-SF ([SA]/[Fuc] = 1:1)的DLS尺寸分布和(B) TEM图像。(C)孵育24 h后的MTT测定和(D)糖共聚纳米颗粒的溶血试验。(E)载药纳米颗粒的体外释放。数据以mean±SD (n = 5)表示。(F, G)流式细胞术检测糖共聚纳米颗粒与血小板的粘附性，并量化平均FI强度。(H)血小板与3T3和4T1的粘附。比例尺= 10 μm。(1)糖共聚物对活化血小板与4T1细胞粘附的影响。(J, K)糖共聚纳米颗粒存在下4T1细胞迁移的Transwell实验。
图3 用4T1细胞孵育15分钟、1小时和4小时的糖共聚物(A)的细胞摄取(红色:糖共聚物-罗丹明B;蓝色:DAPI染色细胞核;刻度条= 20 μm)和(B)与4T1和3T3细胞孵育2小时，有或没有活化血小板(红色:罗丹明B标记的糖共聚物;蓝色:DAPI染色细胞核;比例尺= 20 μm)。(C)分别与DTX、p - fuc /DTX、p - sa /DTX、p - sf / dtx24 h孵育后的细胞活力。数据以mean±SD表示(n = 6， *p < 0.05， ****p < 0.0001)。(D)计算负载dtx2的糖共聚物的IC50值。
图4 纳米颗粒在4T1原发肿瘤模型上的生物分布:(A)给药不同制剂(2mg /kg Cy5)后不同时间携带4T1的小鼠体内荧光成像。肿瘤部位用红圈表示;(B)主要器官和肿瘤24 h的离体荧光图像;(C)定量分析cy5和P-SFCy5治疗0.2、1、4和12 h后主要器官和肿瘤的荧光强度(n = 5)。(D) dtx2和P-SF/DTX的药代动力学参数。(E)不含DTX和P-SF/DTX (5 mg/kg当量DTX)的药物浓度-时间曲线。数据以mean±SD (n = 3)表示。
图5 载药纳米颗粒的体内抗肿瘤作用:(A)样品处理方案;(B) 4t1小鼠肿瘤体积变化;(C)治疗后肿瘤的代表性图像;(D)荷瘤小鼠肿瘤重量和(E)体重变化(n = 5)。(F)不同处理后荷瘤小鼠(n = 6) Kaplan - Meier生存曲线;Log-rank检验确定统计学显著性。(G)肿瘤部位的H&E和tunel染色切片。蓝色:细胞核;绿色:凋亡细胞。标尺= 100 μm。(H)治疗后主要脏器的H&E染色。标尺:100 μm。(1)甘共聚纳米颗粒的抗转移作用。肺部H&E染色图像。标尺= 100 μm。(J) TUNEL图像中活细胞和死细胞的半定量分析。**p < 0.01， ***p < 0.001， ****p < 0.0001。
结论
血小板介导的药物递送最近成为一种有效的癌症治疗策略，通常是通过膜涂层策略。在目前的研究中，我们开发了一种新型的基于两亲性糖共聚物的胶束纳米颗粒，用于靶向递送抗肿瘤药物DTX到肿瘤。24−27同时接枝唾液酸和岩藻糖段的糖共聚物对活化的血小板具有高亲和力。利用活化血小板的肿瘤归巢效应，载药胶束纳米颗粒可以被引导，促进肿瘤部位的运输和积累。体外实验表明，与游离DTX相比，糖共聚纳米颗粒对正常细胞具有良好的生物相容性，选择性地加速了对肿瘤细胞的内吞速率，ph响应性药物释放行为，甚至对肿瘤细胞具有更高的细胞毒性。随后的体内实验表明，负载dtx的糖共聚物纳米颗粒在肿瘤中快速积累，并具有优异的抗肿瘤特性，延长生存时间，降低心脏毒性。此外，纳米颗粒表现出抗肿瘤肺转移的作用，表明负载dtx的糖共聚物具有良好的功效纳米颗粒治疗局部肿瘤和预防转移。通过在糖共聚物中精确选择碳水化合物片段，本研究中的血小板粘附纳米颗粒为肿瘤靶向药物递送提供了一种新方法，这表明了未来癌症治疗的巨大潜力。
DOI: 10.1021/acsami.4c09548
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