Pharmacological Research|中医药与肠道菌群在肿瘤中的相互作用：现状与展望

摘要

图文简介

图1.肠道菌群与癌症的关系。(A)肠道植物群和结肠直肠癌之间的关系包括大肠杆菌的直接致癌作用。coli、F.nucleatum和B.脆弱菌沿着分泌的遗传毒素或毒性代谢物。该关系还考虑了有益细菌（如乳酸杆菌）和有益代谢物SCFA的致癌作用，与有害代谢物（如硫化氢）的致癌作用形成对比。(B)肠道植物群和肝癌之间的联系涉及通过“肠-肝”轴的相互作用，其中DCA、LPS和LTA均表现出促肝癌作用。(C)肠道植物群与胃癌的关系包括H.幽门螺杆菌和乳酸菌诱导胃中的胃癌。研究了H.幽门螺杆菌和肠道植物群影响胃癌的进展。(D)肠道植物群与乳腺癌之间的联系包括参与雌激素代谢的肠道植物群的致癌作用、LPS的促乳腺癌作用以及LCA和SCFAs对乳腺癌的抑制作用。(E)肠道植物群与肺癌的相互作用是通过“肺-肠”轴发生的。肠道植物群及其代谢物侵入肺部会引发炎症并影响肺部的免疫反应。(F)肠屏障破坏后，细菌及其代谢物在血流和淋巴循环中移位并定居到其他器官。这会影响局部细菌植物群，并可表现为抑癌或促癌效应。缩略语：AHR：芳香烃受体; ALPK 1：α激酶1;嗜胶曲霉：嗜胶阿克曼氏菌; BA：胆汁酸; B.脆弱拟杆菌：脆弱拟杆菌; BFT：脆弱拟杆菌毒素; β-Gal：β-半乳糖苷酶; CagA：细胞毒素相关基因A; C。酪酸梭菌：酪酸梭菌; DCA：脱氧胆酸; DC：树突状细胞; DNMT 1：DNA甲基转移酶1; E.大肠杆菌：大肠杆菌; EMT：上皮-间充质转化; ENO 1：α烯醇化酶1; F.具核梭杆菌：具核梭杆菌; GSK 3：糖原合酶激酶3; H.幽门螺杆菌：幽门螺杆菌; HDAC：组蛋白去乙酰化酶; HSC：肝星状细胞;国际电工委员会：肠上皮细胞;白细胞介素-17（IL-17）：白细胞介素17; JNK：c-Jun N-末端激酶;我是说乳酸菌; L.：乳杆菌属;生命周期评估：石胆酸;脂多糖：脂多糖; LSEC：肝窦内皮细胞; LTA：脂磷壁酸; MAPK：有丝分裂原活化蛋白激酶; MDSC：髓源性抑制细胞; mTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶点; NF-κB：核因子κ B; NK细胞：自然杀伤细胞; NO：一氧化氮; NOC：N-亚硝基化合物; PA：多胺; PGE-2：前列腺素E2; ROS：活性氧; SASP：衰老相关分泌表型; SBA：二级胆汁酸; SCFAs：短链脂肪酸; SENP 1：Sentrin特异性蛋白酶1; SHP 2：含Src同源性2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2; SMO：重组精胺氧化酶; STAT 3：信号转导子和转录激活子3; S.嗜热菌：嗜热链球菌;技术经理：肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤相关中性粒细胞; TCA：三羧酸循环; TIFA：具有叉头相关结构域的TRAF相互作用蛋白; TJ：紧密连接; TNF：肿瘤坏死因子; TRAF 6：TNF受体相关因子6; VacA：空泡化毒素A。

口服后，中药总是与各种肠道微生物群相互作用。这种相互作用导致两种结果：肠道微生物群对中药的修饰以增强抗肿瘤效力，以及中药通过调节肠道微生物群影响肿瘤进展。这种调节涉及增加有益细菌，减少致病细菌，并协同对抗肿瘤。中医对肠道菌群的调节有助于修复肠道屏障，抑制慢性炎症，从而降低肿瘤风险。中医药通过调节肠道微生态改善肿瘤微生态环境。这种调节可能导致肿瘤转移的抑制并促进术后恢复[163]。本文综述了中药与肠道植物群之间复杂的相互作用，导致植物群组成、内源性代谢产物和中药化合物转化的变化。这些改变调节肠内屏障、免疫系统和代谢过程，影响各种肿瘤类型。目前在这一领域的研究是初步的，有局限性，需要进一步探讨。目前大多数研究将中医药作为干预策略，分析治疗后肠道植物群组成和代谢产物的变化。基于文献探讨了特定植物群的功能性及其与表型的相关性，沿着中医药对肠道屏障、免疫系统和代谢过程的影响。这些研究旨在了解表型改变、肠道菌群组成和代谢产物之间的关系，揭示中药通过肠道菌群调节发挥抗肿瘤作用。这些研究对中医、肠道植物群和癌症之间的关系提供了有限的见解，使得因果关系模糊不清。复杂多样的植物群与中医药治疗后多种肿瘤过程之间的关系仍存在疑问。特定植物群的变化对其他植物群的影响，以及它们在药物抗肿瘤作用中的作用，是需要进一步深入研究的领域。令人鼓舞的是，一些临床研究报告了中药干预后某些内源性代谢物的改变，例如SCFA的作用。例如，丁酸盐可以通过调节细胞内钙稳态[164]和CD8+ T细胞免疫[165]来增强抗癌治疗。这表明在中药与肠道植物群相互作用的基础研究中，关注不同属及其代谢产物的抗肿瘤作用的阐明和临床应用，可能为简化复杂的相互作用提供一条途径。该方法有望为临床验证中药的抗肿瘤作用提供一定的间接支持。

近年来，中医药通过肠道微生物群调控抗肿瘤作用的研究方法和手段层出不穷。这些方法包括使用假无菌和无菌动物模型、粪便细菌移植、体外细菌培养、16 S rRNA和宏基因组测序以及代谢组学。假脓毒症和无菌模型与正常模型相比，可能不能完全代表肠内微环境、免疫应答或代谢活性的变化。细菌的体外培养往往存在挑战性，并且由于在培养过程中忽略了完整肠道微环境和宿主免疫系统对微生物生长和代谢的影响而阻碍了对特定细菌群的彻底研究。然而，组学技术的快速发展，包括宏基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学[166]，可以阐明基因、肠道菌群和代谢物之间复杂的相互作用，特别是代谢组学与肠道菌群之间的关系。代谢菌群反映了机体的状态，更容易与表型联系起来，有助于识别参与中医药代谢的关键功能菌。阐明了中药的功效及肠道菌群介导中药转化的分子机制。在研究中医药对细菌植物群组成的调控方面，建议将宏基因组测序技术应用于16 S rRNA序列分析，以提高分析的灵敏度和准确性，并识别种水平的差异细菌。该方法为进一步的深入研究奠定了坚实的基础。例如，Messaoudene等人[167]利用宏基因组测序，发现camu-camu/castalagin增加了患有CRC的小鼠体内特定瘤胃球菌菌株的丰度，从而丰富了从16 S rRNA测序获得的初步结果。在研究不同植物群与肿瘤进展的关系时，建议优化菌株的体外培养技术，应用多种先进的研究方法，以全面了解其机制。例如，Jiang等人[168]通过实验证明，由嗜胶阿克曼氏菌分泌的Amuc_2172可诱导HSP 70分泌，促进CD 8 + T淋巴细胞相关的免疫应答，并重构肿瘤微环境。

与现有的通过调节肠道植物群发挥中药抗肿瘤作用的研究相比，通过肠道植物群转化中药以增强其抗肿瘤作用的研究较少，其作用机制尚不清楚。具体而言，目前尚不清楚肠道植物群影响哪些关键药物代谢酶，从而改变中药的构象、吸收和代谢，从而增强其抗肿瘤作用。到目前为止，综述[154]将“肠道植物群转化中药”和“中药抗肿瘤”联系起来，但没有直接证据表明它们之间的相互关系。因此，有必要设计更系统、更详细的研究来探讨这一具体的转化过程。构建体外肠细菌转化模型以提高关键代谢酶筛选和化合物鉴定的准确性就是这样一个例子。Zhang等人[169]总结的草药益生菌发酵的研究进展可能会提供一些见解。基础研究和正在进行的相互关联的研究的整合，可以导致肠道植物群组成的变化和中医药的抗肿瘤疗效之间的相互作用的全面理解。这种理解可能有助于开发具有实质效力的新型治疗剂和针对个体肠道微生物群的定制制剂。确定肠道植物群与中药活性成分之间的精确相关性和关键转化酶，可以通过模拟肠道植物群的生物转化过程来改变这些成分，从而潜在地增强中药的抗肿瘤功效。这一方法指导中药新药的探索和创造。中药作为益生元的作用可以促进宿主体内有益细菌的增殖和代谢活动，提高整体健康水平。多糖、多酚、皂苷在中药中的重要性对保健品的研究和开发具有重要价值。中医药肠道菌群-肿瘤相关研究也指导临床合理使用中医药及其与化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等联合治疗，通过调节肠道植物群提高综合治疗疗效[170]。

总之，尽管在理解中药与肠道微生物群相互作用的抗肿瘤特性方面取得了一些进展，但对潜在机制的研究仍处于起步阶段，目前的概念和方法存在固有的局限性。然而，随着思想的成熟和技术的发展，确切的机制将被阐明，从而导致新药的开发和相关领域的临床意义的增强，最终改善癌症患者的生活质量。

DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107148

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