摘要
临床上已经认识到帕金森病(PD)的异质性，根据运动表型将患者分为不同的亚群，如震颤主导型PD (TD)、姿势不稳和步态困难主导型PD (PIGD)和混合型PD (Mix)。尽管有这种分类，这种异质性的潜在机制仍然知之甚少，并且没有针对每种PD亚型的个性化有效治疗。为了解决这个问题，通过单侧立体定位注射6-OHDA，然后对行为数据进行聚类分析，建立了PD亚型的大鼠模型。大鼠的血清神经丝轻链(NfL)和尿酸(UA)水平以及脑自主活动的改变与临床患者一致，代谢组学结果显示，不同亚型的PD大鼠和临床患者的血清中超过70%的代谢物似乎一致改变。通过RNA-seq进行的进一步转录组分析已经阐明，PD亚型的发展与神经递质中的基因表达改变、中枢或外周神经系统中的神经元损伤以及脂质代谢有关。此外，基于亚型特异性差异表达基因，鉴定了25种潜在的候选药物。值得注意的是，Alox15抑制剂黄芩素对混合大鼠显示出更大的功效，突出了为明确定义的个体选择靶向治疗的可能性。
图文简介
图1 建立不同 PD 亚型的大鼠模型。a 实验方案的示意图。b 旋转行为测试。c 运动能力评估，包括旋转测试、神经功能测试和旷场测试。d 用于震颤监测器的肌电图 （EMG）。e 体重。f 用于分类的 PD 大鼠不同亚型的行为数据。g 震颤节段监测活动概况。h 移动路线。i、k 大鼠正常和病变 SN 中 TH 免疫组织化学染色的代表性图像和定量分析。j、l 大鼠病变 SN 中 α-syn 免疫荧光染色的代表性图像和定量分析。
图2 大鼠和不同 PD 亚型患者的代谢组学分析和转录组学分析。a、b 大鼠和临床患者血清中检测到的代谢物火山图。c 大鼠和临床患者血清中具有一致或不一致变化的代谢物的数量。d 火山图中基因表达的差异以及与 PD 相关的 DEGs 的交集。e 关于神经系统疾病的 KEGG 通路。
图3 PD 的亚型因神经元发育和分化而异。PD 大鼠 Mix （a） 、 TD （b） 和 PIGD （c） 亚型神经元发育和分化的生物学功能。d-h RT-PCR 检测到的 Itgb4、Drx、Ncmap、Cldn1、Myoc、Dbh、Foxp2、Gbx2、Isl1、Gabrb1、Wnt2、Lmx1a 和 Wnt9b 的相对 mRNA 水平。
图4 分析不同亚型 PD 大鼠的神经递质合成代谢途径和脂肪酸。a、e 神经递质和多巴胺在不同亚型 PD 大鼠中的生物学功能。SN 中的 b-d 5-HT、GABA 和 DA 浓度。f PD 大鼠 Mix、TD 和 PIGD 亚型中脂质和脂肪的生物学功能。
图5 PD 治疗候选者对亚型的潜在治疗效果。a 说明系统数据检索中使用的搜索和选择过程中涉及的顺序步骤的流程图。混合 （b）、TD （c） 和 PIGD （d） 亚型的 b-d PPI 网络。e-l 通过 RT-PCR 检测的 A2m、Chrnb4、Grm2、Rgs4、Slc7a11、VDR、Alox15、Slc18a2、Aldh1a1、Drd2、fkbp5、Kcnj6、Nfbkia 和 Nr4a1 的相对 mRNA 水平。
图6 黄芩素 （Bai） 和美多巴 （Mad） 对大鼠不同 PD 亚型的疗效。Rotarod 测试。b 神经功能测试。c 旷场试验。d 肌电图。e 移动路线。f 震颤节段监测活动概况。g 大鼠 SN 中 TH 免疫组织化学染色的代表性图像。h–j TH、Alox15 在病变 SN 中的表达的代表性图像。
结论
1.本研究提供了一种全面的方法来对PD大鼠进行亚型分类，特别是对于Mix亚型，发现黄芩素显示出显著的治疗效果。
2.本研究基于一系列综合评估对PD大鼠进行分类，并发现PD大鼠和临床患者血清中超过70%的代谢物一致改变，证实了大鼠模型的科学有效性和适用性。PD的不同亚型可能具有特定的病理或分子机制，这对于PD研究至关重要。
3.本研究将遗传变异与药物反应联系起来，为PD亚型选择治疗方法提供了重要意义，并确定了25种已知抗PD效果的药物。
4.本研究提供了PD大鼠亚型的全面基因组分析，并希望这些数据将有助于设计未来的临床试验，促进个性化治疗方法。
DOI: 10.1038/s41392-024-02020-x
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