摘要
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)纳米系统因其出色的抗炎特性和增强的药物输送能力而引起了人们的极大关注。然而，EGCG在强酸性环境中的降解对潜在的给药提出了挑战，特别是在口服制剂中，胃的抵抗力是必不可少的。本研究开发了一种“分解和重组”策略，以EGCG和5-氨基水杨酸(5-ASA)为基础，创建耐酸抗氧化纳米颗粒(EGA NPs)，以减轻结肠炎和急性肾损伤的炎症。在酸性pH下，EGCG中的酯键分解，产生两种基本物质。它们与5-ASA和甲醛一起，通过苯酚-醛缩合和曼尼希反应形成低聚物。所得的低聚物自组装成EGA NPs，在酸性和中性pH条件下均表现出显著的稳定性。这种稳定性使它们适合于口服给药，使它们能够承受恶劣的胃条件，以及静脉注射。重要的是，这些低聚物保留了EGCG的抗氧化和抗炎特性，有效清除活性氧，减少细胞内氧化应激。此外，EGA显示出作为药物载体的潜力，有效地装载抗炎剂姜黄素(Cur)形成Cur@EGA NPs。体内研究表明Cur@EGA和EGA分别在口服和静脉给药后缓解急性结肠炎和肾损伤的疗效。这些纳米颗粒制剂与体内游离Cur相比，表现出优越的消炎效果。总的来说，我们的研究结果介绍了一种基于EGCG的新型耐酸纳米平台，用于治疗急性炎症。
图文简介
酸性条件下,苯酚-醛缩合和曼尼希反应合成了低聚物
图1 (A)在酸性条件下制备EGA NPs的照片和终点ph值。(B)不同投喂比例EGCG/5-ASA制备的EGA NPs的SEM图像。(C) fega NPs的DLS大小分布。(D) fegcg、5-ASA和EGA的1H NMR谱。中性和酸性pH (F)下EGA-3:1 (E)和EGCG与HCHO反应体系的MALDI-TOF质谱分析。通过DPPH (G)和ABTS (H)测定EGA NPs清除ROS的能力。
图2 EGA NPs的细胞内ROS清除和氧化还原调控。(A)巨噬细胞中ROS清除和氧化还原调节实验示意图。使用DCFH-DA作为ROS探针的巨噬细胞流式细胞术结果(B)和CLSM图像(C)。(D−F)不同处理下细胞内SOD、MDA水平及GSH/GSSG比值(n = 5;**p < 0.01)。
图3 (A) Cur@EGA NPs的体外药物释放(n = 3;0−2 h, pH 1.2;2−6 h, pH 6.8;6−48 h, pH 7.4)。Cur@EGA对lps处理巨噬细胞IL-6 (B)的体外抗炎作用Tnf -α (c);IL-10 (D) (n = 5;*p < 0.05;**p < 0.01)。(E)结肠滞留的离体荧光观察。
图4 dss诱导的急性结肠炎小鼠模型的体内抗炎作用。(A) UC诱导和治疗示意图。(B)体重和(C) DAI变化。(D和E)冒号长度和照片。(F)结肠组织H&E染色(黄色区域为结肠上皮受损区域)。
图5 急性结肠炎的肠道免疫和上皮评价。(A)结肠中MPO活性及IL-6、TNF-α、IL-10水平(n = 3)。(B) Occludin免疫荧光图像和ZO-1染色图像。(C)结肠切片具有代表性的PAS染色图像。
图6 AKI小鼠模型的体内抗炎作用。(A) AKI治疗的实验方案。不同处理后小鼠血清BUN (B)、CRE (C)水平的变化(n = 3;*p < 0.05;**p < 0.01)。(D)肾脏H&E染色图像。黑色箭头表示管状损伤。
图7 不同处理后AKI小鼠心、肝、脾、肺的H&E染色图像
结论
本研究设计了一个耐酸、抗炎的纳米平台，具有清除ROS和调节免疫反应的双重功能，利用EGCG和5-ASA作为关键成分。由此产生的EGA NPs在清除自由基、细胞内ROS消耗和调节氧化还原微环境方面表现出显著的能力。此外，EGA可以作为抗炎剂的有效载体，从而增强炎症的缓解。正如通过cu负载EGA NPs所证明的那样，我们提供了体外和体内增强生物利用度和协同减轻炎症的证据。Cur@EGA在急性结肠和肾脏炎症模型中显示出比游离Cur更好的疗效，同时没有明显的全身毒性。总之，本研究提出了一种耐酸、抗炎和氧化还原调节的纳米平台，该平台来源于生物活性多酚和抗炎药物，可用于对抗炎症性疾病。
DOI: 10.1021/acsami.4c09901
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