摘要
先前的研究结果表明，中药芪苈强心(QLQX)对心力衰竭有潜在的益处。本研究进行了一项双盲、随机对照试验，以评估QLQX对心力衰竭和射血分数降低(HFrEF)患者的疗效和安全性。这项多中心试验在中国133家医院进行，招募了3110例NT-proBNP水平≥450 pg ml - 1、左室射血分数≤40%的HFrEF患者。参与者随机接受QLQX胶囊或安慰剂(4粒胶囊，每日3次)，同时接受标准心力衰竭治疗。该试验达到了其主要结局，即心力衰竭和心血管死亡住院的综合结果:在18.3个月的中位随访中，QLQX组中有389名患者(25.02%)出现了主要结局，安慰剂组中有467名患者(30.03%)出现了主要结局(风险比(HR)， 0.78;95%置信区间(CI)， 0.68 ~ 0.90;P < 0.001)。在对次要结局的分析中，QLQX组显示因心力衰竭住院的人数减少(15.63%对19.16%;Hr, 0.76;95% ci, 0.64−0.90;P = 0.002)和心血管死亡(13.31% vs 15.95%;Hr, 0.83;95% ci, 0.68−0.996;P = 0.045)。两组全因死亡率无显著差异(HR, 0.84;95% ci, 0.70−1.01;P = 0.058)，不良事件组间也具有可比性。该试验的结果表明，在常规治疗中加入QLQX可以改善HFrEF患者的临床结果。
图文简介
图1 患者入组及随访。研究中患者的筛选、随机化和随访流程图。在筛选的4064名患者中，3119名患者随机接受七力强心治疗(1561名患者)。
图2 按研究组划分的主要研究结果Kaplan-Meier曲线。a - c, Kaplan - Meier曲线显示了主要结局(心血管原因死亡和首次HHF) (a)、心血管原因死亡(b)和首次HHF (c)随时间的累积发病率。插图显示了相同的数据，但扩大了y轴。
图3 |按亚组划分的主要综合转归。通过主要复合终点(心血管原因死亡或首次HHF)的Cox比例风险模型，绘制95% ci的hr。中线表示HR为1.0。误差条表示95% ci。对于eGFR, QLQX组中32例患者和安慰剂组中34例患者的数据缺失。左心室射血分数LVEF。
讨论
中医是通过仔细的临床观察建立起来的，但只有少数传统药物进行了随机对照试验，以检验它们作为既定临床护理补充的功效。在这项研究中，在已经根据既定指南接受治疗的HFrEF患者中，评估了QLQX对临床结果的影响。结果显示，与安慰剂相比，QLQX将心血管原因和/或HHF死亡的主要终点降低了22%，次要结局通常有利于QLQX，在QLQX组中，复合结局的两个组成部分都观察到降低。在亚组中，心血管死亡率和HHF的获益总体上是一致的，即使在新指南推荐的ARNi治疗心力衰竭的亚组中也是如此。虽然在亚组分析中显示，12个月时心血管死亡率之间没有明显差异，但值得注意的是，这可能主要是由NYHA II类、缺血性心肌病和基线时无ARNI患者的因素驱动的。此外，接受SGLT2i的患者的点估计提高了不良相互作用的可能性，但相对较少的患者接受了SGLT2i;因此，CI太大，无法推断出QLQX在该人群中的积极或消极的增量作用。因此，我们的结果应该在特定患者群体的背景下进行解释。尽管ARNi和SGLT2i已成为某些心衰患者亚组的既定治疗方法，但进一步的研究，包括更大规模的临床试验和比较研究，将对这些治疗方法的疗效、安全性和潜在的协同效应提供更全面的了解。
值得注意的是，接受QLQX治疗的患者任何原因的总死亡率在数字上低于接受安慰剂治疗的患者，尽管这一趋势没有统计学意义(14.21%对16.85%)。在3个月的随访中，两组患者的血清NT-proBNP水平均有所降低，这证实了我们之前的研究结果7。这一结果可归因于定期监测和与保健专业人员的接触，因为参与了导致心脏健康改善的试验。这进一步支持了QLQX的有益作用，以及对HFrEF的标准医疗管理。与以前的试验不同，本次纳入的大多数患者已经接受了推荐的治疗，这突出表明，首次HHF和心血管原因死亡的风险要高得多，这表明需要进行医疗护理。不良事件在两组之间是平衡的，只有少数患者发生了药物相关的不良事件(QLQX组为1.35%，安慰剂组为0.90%)，表明QLQX胶囊是安全的，耐受性良好，与标准治疗相比，肾脏和肝脏不良事件没有增加。这两项主要不良事件均不常见(每项不良事件发生率均<6.2%，组间无差异)。胃肠道相关症状是最常见的不良事件，治疗组和对照组之间无统计学差异。总体而言，很少有患者因为任何不良反应而停止服用QLQX或安慰剂(每个治疗组中<1.5%的患者)。值得注意的是，失眠是罕见的，通常是轻微的，并随着时间的推移而消退;然而，其发病率在QLQX组明显更高。
虽然目前的研究支持QLQX在降低心力衰竭发病率和死亡率方面的功效，但潜在地扩展了QLQX在慢性心力衰竭管理中的辅助治疗作用。使用QLQX的“预混合”可能与现代医学的传统简化方法直接冲突12,13。虽然从中医生理学角度对QLQX疗效的解释与心血管连续性有一定的相似之处，但QLQX改善心力衰竭预后的潜在机制仍不确定。许多研究已经对QLQX进行了研究，以确定其对急性和慢性心脏损伤和应激的影响。这些研究主要集中在营养过剩和剥夺信号，自噬，PPARγ共激活因子-1 (PGC-1)及其下游转录因子。QLQX配方及其成分可防止心肌肥大、纤维化和心脏重塑10,15 - 19，增加水分排泄20，促进微血管生成21,22。研究发现，QLQX通过上调PPARγ和PGC-1α改善心脏肥厚，减少高糖环境引起的心肌细胞凋亡，通过上调PPARγ和下调miRNA-22等多种机制预防和治疗心力衰竭。在QLQX的成分中，研究表明柑橘皮及其活性单体褐皮素可能通过减轻不良的心脏重构而发挥重要的保护作用23 - 25。这些结果间接支持了QLQX作为治疗心力衰竭的补充疗法的潜力。需要进一步的研究来探索QLQX及其相应的个体成分的有效分子和协同相互作用。
传统中药已被证明含有二萜或三萜结构的异戊二烯低聚物，已知其通过营养过剩和营养剥夺途径的信号传导发挥心血管作用。QLQX是一种富含二萜和三萜的草药组合，可能是一个重点的药理学探针。QLQX通过改善线粒体健康和线粒体自噬，促进健康的葡萄糖和脂肪酸代谢以及ATP的产生，改善长时间心脏损伤中的氧化应激、适应性不良肥大、细胞凋亡、促炎和促纤维化途径。参与QLQX作用机制的营养剥夺途径也参与了SGLT2i的作用机制，它们同样来源于植物26。QLQX和SGLT2i之间潜在的相互作用需要进一步的实验工作和临床试验。虽然在心力衰竭患者中使用QLQX有相当多的经验，但大多数试验规模小，持续时间短。在之前的荟萃分析研究27,28中，研究表明QLQX胶囊与标准心力衰竭治疗相结合可以改善慢性心力衰竭患者的临床症状和更好的生活质量。然而，值得注意的是，这些研究存在较高的偏倚风险，QLQX对HFrEF患者长期预后的影响尚未得到广泛的研究。因此，迫切需要采用循证方法的随机对照研究来验证这些发现。与以前的研究不同，目前的研究提供了一个如何有效地将传统医学转化为科学研究的严谨例子。我们希望我们的研究将鼓励进一步探索和研究中医药治疗其他疾病的潜在功效。
本研究的几个局限性值得注意。首先，由于包括主要是中国汉族患者在内的人群有效性的潜在差异，背景治疗的变化，治疗在其他环境中的可接受性以及是否期望在其他人群中有类似的依从性，结果的泛化可能受到限制。其次，虽然本研究没有要求基线ARNi和SGLT2i的使用，但值得注意的是，两组之间的药物使用没有显著差异。由于QUEST研究开始于SGLT2i在中国被批准用于治疗心力衰竭之前，因此SGLT2i的基线使用相对较低。除了目前的GDMT外，QLQX的效果研究，包括SGLT2i和器械治疗，是有必要的。第三，重要的是要承认，由于中国的植入率较低，心脏再同步化治疗被排除在外29，因为这可能限制了研究结果在其他环境或人群中的普遍性。第四，尽管入组患者使用NT-proBNP的特定诊断截断值来表征心力衰竭表型，但其平均值与其他相关试验的研究人群和社区患者的平均值相似。最后，该研究是在COVID-19大流行期间进行的，这限制了现场随访。为了最大限度地减少大流行对研究结果的影响，我们在遵守社交距离指南的同时进行了部分虚拟随访，并将研究产品交付给了参与者。
总之，本研究开展了一项多中心临床试验，评估QLQX胶囊对HFrEF患者的疗效和安全性。在18.3个月的中位随访中，QLQX组首次HHF和心血管死亡的主要终点发生率显著低于安慰剂组。这些发现提供了令人信服的证据，支持在接受标准治疗的慢性心力衰竭患者中使用QLQX。此外，这些发现强调了协调中国传统和现代医疗方法的潜在附加价值。
DOI: 10.1038/s41591-024-03169-2
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