简单粗暴版
奥司他韦还是很能打的，目前全球和国内的耐药率都极低，整体评估后，还是首选该药，这和美国儿科学会等权威机构建议一样。
玛巴洛沙韦使用后，对患者进行检查，能检测出较高的耐药毒株，比如对于 5 岁内的儿童，能到达 43%，但实际对流感病毒的监测中，耐药菌株极少，国家流感中心还没有发现耐药的，也是可以使用的，但 5 岁内就不推荐用了。
保护好一款新药。
目 录
奥司他韦耐药情况如何？
玛巴洛沙韦的耐药情况呢？
为啥实际中的巴洛沙韦耐药很少呢？
巴洛沙韦治疗过程中耐药，会导致症状加重或者持久吗？
那怎么推荐？
一奥司他韦耐药情况如何？
奥司他韦是 1999 年美国上市的，国内 2001 年上市，其效果经过这 20 多年的应用，是被证实有效的。那是否出现耐药问题了呢？目前认为有，但是极少的。
奥司他韦属于神经氨酸酶抑制剂，当流感病毒出现突变，神经氨酸酶的结构发生变化，那就会产生耐药性。另外，病毒的血凝素突变时，会导致病毒复制对神经氨酸酶的依赖性降低，也可能导致耐药[1]。
图片来自参考文献[2]
上图黄色的是奥司他韦，绿色是流感病毒，灰色的 Host cell 是人体细胞，正常情况下，奥司他韦和流感的神经氨酸酶活性位点结合时，该处能变为口袋型以结合，抑制神经氨酸酶活性。
而神经氨酸酶是将新生病毒颗粒从宿主细胞内释放，感染新的宿主细胞的，当不能释放时就打断了其致病性了。
当神经氨酸酶发生突变后，不能变成口袋型了，奥司他韦没法和其结合，就耐药了。
奥司他韦上市到 2007 年前，耐药很少，大概为 1%-5%[1]，2008-2009 流感季节时，美国等地区发现 90% 以上有耐药问题，但好在之后敏感型的流感病毒再次占上风，目前认为流行的流感病毒株中，美国数据是 99% 是敏感的。
下面看看国内的资料：国家流感中心的内研究发现，2021 年 4 月 1 日 -2024 年 11 月 17 日，对检测出的流感病毒株进行抽样检查耐药性，甲流 H3N2 全部敏感，乙流全部敏感[3]，甲流(H1N1)pdm09 亚型（97% 的 H1N1 都是该亚型）的敏感性在 93%-98.9%。
所以，目前无论国内和国外，使用奥司他韦治疗流感是推荐的。对于儿童，美国儿科学会是首推奥司他韦的[4]。
图片来自参考文献[4]
二玛巴洛沙韦的耐药情况呢？
玛巴洛沙韦最早在 2018 年日本上市使用，美国是 2018 年批准使用，国内是 2021 年批准使用的，目前中国和美国是推荐用于治疗 5 岁以上的儿童轻中度流感，老美还以用于 5 岁以上流感的预防。
那为啥不推荐用于 5 岁内的孩子呢？看 FDA 的文件[5]，是考虑到其耐药性问题，对于 12 岁以上的成人和青少年中为 7%，在 5 至 12 岁儿童为 16%，而小于 5 岁孩子中，大约为 40%。以上这个数据，和该药官网里面提到的一致[6]：
图片来自参考文献[6]
这是上图的翻译
上图能看到，这里写的是在使用巴洛沙韦治疗中出现的病毒耐药，文中用的是病毒替换，这是啥意思呢？就是在用巴洛沙韦口服治疗后，再对患者进行检测，能发现 I38T/M/F 或 E23K 替换的聚合酶酸性蛋白变异株，这些变异株对巴洛沙韦的敏感性下降，可以认为是耐药了。
目前巴洛沙韦使用量较少，如果大面积使用后，会担心耐药病毒株越来越多问题。
在实际应用中，日本 2010 年国立感染研究所发现，儿童和老年患者中巴洛沙韦耐药流感的患病率大于等于 10％，因此在 2019/2020 季节，日本儿科学会决定不建议在儿童流感患者中使用巴洛沙韦[7]。
再次看了下今年日本流感指南（2024-2025 年度）[8]，对于 5 岁以上儿童，也是推荐使用该药的，这个指南里面，认为 2018-2019 年度，日本病毒突变率为 4.5%（41/919），然后在 2019/20 季，一项关于 15 岁以下流感患者的研究表明，20 例患者中有 5 例出现突变病毒，这个比例还是比较高的。
全球其他地区使用巴洛沙韦量还是较少，看了下 WHO 的数据，整体量不高，如下图所示：
图片来自参考文献[9]
上图能看到，耐药的流感非常低，奥司他韦是 0.33%，巴洛沙韦是 0.15%，咱们再看看国内的数据，也是不错的，国内流感中心的检测发现，目前监测还没有发现对巴洛沙韦耐药的。
P.S.这里我们也需要再明确一下，因为全球看来，奥司他韦用量（90%左右）远远远远超过玛巴洛沙韦，所以，进行比较是不合适的，可以各看各的。
三为啥实际中的巴洛沙韦耐药很少呢？
哈，大家能看到，无论是 WHO 还是国内，实际中耐药的很少，这是为啥呢？
这是因为之前的研究，是在用药后，检测该患者是否能检测出耐药毒株，而实际监测的，是在用药前进行的，所以会出现差别。
那能说明巴洛沙韦的耐药性比奥司他韦低吗？目前看国内的数据可以这么认为，但是不代表大家首选巴洛沙韦啊，这个不代表在用药后其效果更好。大量应用还可能导致耐药毒株传播，后续耐药增多。
另外，耐药和这些药物使用量、使用多少年等都有关系，奥司他韦已经使用 25 年，巴洛沙韦使用 6 年，从这个使用年月和比例上看，奥司他韦真还挺能打的，哈哈。
四巴洛沙韦治疗过程中耐药，会导致症状加重或者持久吗？
目前研究发现耐药后，会导致病毒持续监测出的时间久，病毒 RNA 载量反弹这些基本都是被证实的[10,11]，但是关于症状是有争议的。
有研究发现，耐药的患者，其症状缓解的时间更久，但也比使用安慰剂时间要短，推断耐药和治疗效果欠佳、症状反弹有关[10]，但也有研究发现，耐药后，发热持续时间，症状持续时间、症状反弹等，都和不耐药的没啥区别[11]。
以上这两个研究，都是由 Shionogi Co & Ltd 资助的，这个公司就是日本研发生产巴洛沙韦的公司。
一项事后分析显示，在接受玛巴洛沙韦的<6 岁的乙流患儿中，有高达 50% 的儿童出现复热，54.5% 的患儿在第 4 天后就出现症状复发，甲流 H1N1 较低，H3N2 的 21.1% 和 29.6%[12]。
基于目前研究结果的不一致性，还需要更多数据支持，目前无法得到结论。
五那怎么推荐？
基于目前的耐药情况，结合各大权威机构的建议，结合性价比、安全性等，还是建议首选奥司他韦，5 岁以内的孩子，就先不要使用巴洛沙韦啦。
大家可能会想，反正目前的巴洛沙韦的耐药这么低，国内都没有发现耐药的，那就给自己的娃用上呗，对自己是好的，后面耐药的事情我们不管了。
哈哈，不能这么想，就像之前阿奇霉素是治疗肺炎支原体的神药一样，这才几年国内就 90% 左右耐药了，孩子这两年感染肺炎支原体，用上阿奇霉素没效果，也是挺难受的，让用多西吧，家长害怕牙齿有问题（虽然没有），让用左氧氟沙星吧，又怕长不高（其实也没有这个问题）。
所以，现在大面积用上巴洛沙韦，或者滥用巴洛沙韦，真可能导致耐药流行，后面再想用这个药也用不了了，所以，要保护好这个药哦。
研究完这么多资料，感觉各大权威机构给出的建议，还是挺靠谱的。
- 参考文献 -
[1].Kimon C Zachary.Antiviral drugs for influenza: Pharmacology and resistance.uptodate.2024.
[2].Moscona, Anne. (2009). Global Transmission of Oseltamivir-Resistant Influenza. New England Journal of Medicine, 360(10), 953–956. doi:10.1056/nejmp0900648
[3].流感监测周报.46 期.2024-11 月 11 日 -2024 年 11 月 17 日。
[4].Committee on Infectious Diseases. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2024-2025: Policy Statement. Pediatrics. 2024 Oct 1;154(4):e2024068507. doi: 10.1542/peds.2024-068507.
[5].Cross-Discipline Team Leader Review.2022.https://www.fda.gov/media/162113/download
[6].https://www.xofluza-hcp.com/?adobe_mc=MCMID%3D31285114399310501333512793646414087731%7CMCORGID%3DDF784CF658BD66380A495D3E%2540AdobeOrg%7CTS%3D1732776158&_gl=1
[7].Fujiwara, N., Fujiwara, T. & Ise, Y. Prescription factors influencing baloxavir prescription during the 2018/2019 and 2019/2020 seasons: a administrative database study in Japan. J Pharm Health Care Sci 9, 3 (2023).https://doi.org/10.1186/s40780-023-00274-1
[8].2024/25 シーズンのインフルエンザ治療・予防指針 .https://www.jpeds.or.jp/uploads/files/20241028_2024-2025_infuru_shishin.pdf
[9].Arnold S. Monto.The Status and Potential Effectiveness of Influenza Antivirals.https://cdn.who.int/media/docs/default-source/consultation-rdb/arnold-monto-antivirals-who-2024_v.2.pdf?sfvrsn=3ddf925e_3
[10].Uehara T, Hayden FG, Kawaguchi K, Omoto S, Hurt AC, De Jong MD, Hirotsu N, Sugaya N, Lee N, Baba K, Shishido T, Tsuchiya K, Portsmouth S, Kida H. Treatment-Emergent Influenza Variant Viruses With Reduced Baloxavir Susceptibility: Impact on Clinical and Virologic Outcomes in Uncomplicated Influenza. J Infect Dis. 2020 Jan 14;221(3):346-355. doi: 10.1093/infdis/jiz244. PMID: 31309975.
[11].Saito, Reiko. Duration of fever and symptoms in children after treatment with baloxavir marboxil and oseltamivir during the 2018â2019 season and detection of variant influenza a viruses with polymerase acidic subunit substitutions. Antiviral Research, 183(), 104951–. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104951
[12].Hirotsu N, Sakaguchi H, Fukao K, et al. Baloxavir safety and clini cal and virologic outcomes in influenza virus-infected pediatric patients by age group: age-based pooled analysis of two pediat ric studies conducted in Japan. BMC Pediatr. 2023;23(1):35
