脱苄基:催化氢化法工艺案例更新

文摘   科学   2024-07-13 08:00   天津  
催化氢化是工艺中比较常用的脱除Bn基的方法。
优点  氢气价格便宜,成本低,反应一般很干净,杂质少,底物不同可能产生过度还原杂质。
缺点  氢化反应的安全成本高,需要加压设备,反应釜的个数和规格可能限制批量。

催化氢化脱除苄基常用的反应条件

催化剂
  • 钯碳或氢氧化钯较为常用。有的文献说氢氧化钯在脱Bn基方面活性高于钯碳,工艺角度需要根据底物不同,选择不同的催化剂。
氢气压力
  • 根据底物复杂性选择,一般压力不高,30~60psi不等。
溶剂
  • 醇类或者乙酸乙酯、THF等。
添加剂
  • 不加添加剂最好,但有时候为了提高反应速率或者抑制杂质,需要添加酸类或者碱类物质。
  • 一般加酸,盐酸或醋酸,提高转化速率。钯碳催化剂容易和有质子氢的氮结合,从而降低或者失去活性,加酸有结合氮,解放钯碳催化剂的目的。
  • 有时候加碱,例如DABCO也能提高转化速率。
  • 有时候加入Boc可以实现脱苄基上Boc的一锅法操作。
杂质谱
  • 催化氢化脱苄基,副产物是甲苯,需要按照残留溶剂限度控制。
  • 钯按照元素杂质控制。
  • 评估杂质时要考虑脱卤素和杂环过度还原杂质。
案例1

  • 结构上的细微区别,导致两种催化剂效果不一样。
  • 采用钯碳还原带羟基的底物17,脱苄基制备化合物3,反应效率很低。但是,底物10可以用钯碳还原脱除苄基制备1。
  • 底物17采用氢氧化钯可以实现高收率脱除苄基,反应体系加入醋酸可以加快反应速率。

案例2

  • 托法替布合成,钯碳催化氢化脱除苄基制备化合物5,采用加入醋酸抑制催化剂失活;体系溶剂采用异丙醇,杂质含量高,采用水和醋酸体系,可以有效抑制体系杂质,体系纯度可达99%以上(entry 4)。


案例3

  • 催化剂选择Pd(OH)2由化合物9制备化合物10。工艺优化发现,体系中加入2 eq.HCl可以抑制催化剂失活,提高反应效率。
  • 根据分子结构,分子中有一个含质子的氮,脱除苄基后还会出现一个氮原子含有质子,所以两个当量盐酸是必要的。

案例4

  • 钯碳催化氢化脱除化合物4的苄基,以THF为溶剂,50psi氢气压力。
  • 体系中加入DABCO可以促进催化氢解去除Bn基。

案例5
  • 盐酸盐形式直接氢化去除苄基,得到目标物的盐酸盐


案例6
  • 化合物21,去除苄基,制备化合物4


案例7
  • 化合物10去除双苄基

主要杂质谱如下
  • 还原不彻底杂质25
  • 过度还原杂质26和27
  • 甲醇和乙醇为溶剂衍生杂质28,29,30


参考文献

Organic Process Research & Development2007, 11, 482486

Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1714−1720

Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2378−2387

Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 273−277

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00167

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00121

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00393

原料药合成工艺开发
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